DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1775143
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42058221
تاريخ النشر: 2026-04-14
المؤلف: Xueting Feng وآخرون
الموضوع الرئيسي: إنترفيرون واستجابات المناعة
نظرة عامة
تتناول هذه المراجعة دور الجين المحفز بواسطة الإنترفيرون 15 (ISG15)، وهو جزيء شبيه باليوبيكويتين، في تنظيم الاستجابات الالتهابية عبر مختلف الأمراض. يقوم ISG15 بتعديل نشاط بروتينات الإشارة من خلال تعديلات داخل الخلايا، مما يؤثر على مسار إشارة الإنترفيرون من النوع الأول. بالإضافة إلى ذلك، يعمل ISG15 الخارجي كسايتوكين، مما ينشط خلايا المناعة وقد يؤدي إلى تفاقم الحالات الالتهابية.
تتناول المراجعة الآليات المحددة التي يساهم بها ISG15 في التهاب الجلد، والتهاب القلب والأوعية الدموية، والالتهاب العصبي، وغيرها من الاضطرابات الالتهابية، بينما تتناول أيضًا قيود الأبحاث الحالية. في النهاية، يقترح المؤلفون أن استهداف مسار ISG15 قد يقدم نهجًا علاجيًا جديدًا لإدارة الأمراض الالتهابية.
مقدمة
تستعرض المقدمة أهمية الجينات المحفزة بواسطة الإنترفيرون (ISGs)، مع التركيز بشكل خاص على ISG15، الذي تم التعرف عليه لأول مرة في عام 1979 وتمت تسميته لاحقًا في عام 1987. ISG15 هو بروتين بوزن 15 كيلو دالتون يتم تحفيزه بواسطة الإنترفيرونات من النوع الأول (I-IFNs) ويمكن أيضًا تحفيزه بواسطة الإنترفيرونات من النوع الثالث (III-IFNs) ومجموعة متنوعة من الضغوط. يحدث تنشيط ISG15 من خلال مسار إشارة JAK-STAT، الذي يبدأ عندما ترتبط I-IFNs بمستقبلها، مما يؤدي إلى تشكيل مركب ISGF3 الذي يعزز نسخ ISG15.
يوجد ISG15 في شكلين: شكل حر وشكل مرتبط، حيث يكون الأخير متورطًا في عملية تعديل ما بعد الترجمة القابلة للعكس المعروفة باسم ISGylation، والتي تشبه اليوبكويتين. تسهل هذه العملية سلسلة من الإنزيمات، بما في ذلك E1-activating وE2-conjugating وE3 ligases. يتأثر تنظيم ISG15 أيضًا بواسطة ببتيداز محدد لليوبكويتين 18 (USP18)، الذي يثبط إشارة I-IFN من خلال التنافس على ارتباط المستقبل. بينما يتم التعبير عن ISG15 عادةً بمستويات منخفضة في الظروف الطبيعية، تزداد إنتاجه بشكل كبير خلال الأحداث المرضية مثل العدوى والالتهاب، مما يشير إلى أدواره المحتملة التي تتجاوز النشاط المضاد للفيروسات، بما في ذلك الآثار المحتملة في الأورام والأمراض التنكسية العصبية. تهدف هذه الدراسة إلى استكشاف وظيفة ISG15 بشكل خاص في سياق الالتهاب.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على الدور المتعدد الأوجه لـ ISG15 في مختلف الحالات الالتهابية، مع التأكيد على تأثيراته المزدوجة على البلعمة الذاتية والالتهاب عبر أمراض مختلفة. يرتبط ISG15 بالتهاب الجلد، حيث يؤدي نقصه إلى تقرحات جلدية شديدة بسبب الإفراط في تنشيط مسار إشارة الإنترفيرون (IFN)، بينما يرتبط ارتفاع مستوياته بحالات المناعة الذاتية مثل التهاب الجلد العضلي. تشير الورقة إلى أن ISG15 يثبت USP18، وهو منظم سلبي لإشارة IFN، وغيابه يؤدي إلى التهاب مزمن وتلف الأنسجة. بالإضافة إلى ذلك، فإن مشاركة ISG15 في تنظيم أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) تعقد دوره في علم الأمراض الجلدية.
في التهاب القلب والأوعية الدموية، يظهر أن ISG15 يرتفع في حالات مثل تصلب الشرايين والنوبة القلبية، حيث يمكن أن يعزز من عدم طي البروتينات مثل فيلامين-C ويثبط البلعمة الذاتية، مما يؤدي إلى خلل في القلب. على العكس، خلال التهاب عضلة القلب الفيروسي، قد يساعد ISG15 في تخفيف خلل القلب من خلال تنظيم المسارات الأيضية. يناقش القسم أيضًا الدور المهم لـ ISG15 في الالتهاب العصبي، خاصة في الأمراض التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر والتصلب المتعدد، حيث يؤثر على البلعمة الذاتية ويعدل الاستجابات الالتهابية من خلال آليات تشمل مسار cGAS-STING.
أخيرًا، تقترح الورقة أن ISG15 هو علامة بيولوجية محتملة وهدف علاجي عبر مختلف الأمراض الالتهابية، بما في ذلك مرض التهاب الأمعاء والتهاب المفاصل الروماتويدي، بسبب مشاركته في تنظيم المناعة والعمليات الالتهابية. على الرغم من النتائج الواعدة، يشير المؤلفون إلى أن المزيد من الأبحاث ضرورية لتوضيح الآليات الدقيقة لـ ISG15 في هذه الحالات واستكشاف التدخلات السريرية المحتملة التي تستهدف مسارات ISG15.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1775143
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42058221
Publication Date: 2026-04-14
Author(s): Xueting Feng et al.
Primary Topic: interferon and immune responses
Overview
This review focuses on the role of Interferon-stimulated gene 15 (ISG15), a ubiquitin-like molecule, in the regulation of inflammatory responses across various diseases. ISG15 modulates the activity of signaling proteins through intracellular modifications, influencing the type I interferon signaling pathway. Additionally, extracellular ISG15 functions as a cytokine, activating immune cells and potentially worsening inflammatory conditions.
The review delves into the specific mechanisms by which ISG15 contributes to skin inflammation, cardiovascular inflammation, neuroinflammation, and other inflammatory disorders, while also addressing the limitations of existing research. Ultimately, the authors propose that targeting the ISG15 pathway may offer a novel therapeutic approach for managing inflammatory diseases.
Introduction
The introduction outlines the significance of interferon-stimulated genes (ISGs), particularly focusing on ISG15, which was first identified in 1979 and later named in 1987. ISG15 is a 15 kDa protein that is stimulated by type I interferons (I-IFNs) and can also be induced by type III interferons (III-IFNs) and various stressors. The activation of ISG15 occurs through the JAK-STAT signaling pathway, initiated when I-IFNs bind to their receptor, leading to the formation of the ISGF3 complex that promotes ISG15 transcription.
ISG15 exists in two forms: a free form and a conjugated form, the latter being involved in a reversible posttranslational modification process known as ISGylation, which is analogous to ubiquitination. This process is facilitated by a cascade of enzymes, including E1-activating, E2-conjugating, and E3 ligases. The regulation of ISG15 is further influenced by ubiquitin-specific peptidase 18 (USP18), which inhibits I-IFN signaling by competing for receptor binding. While ISG15 is typically expressed at low levels under normal conditions, its production increases significantly during pathological events such as infections and inflammation, suggesting its potential roles beyond antiviral activity, including implications in tumors and neurodegenerative diseases. This study aims to explore the function of ISG15 specifically in the context of inflammation.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the multifaceted role of ISG15 in various inflammatory conditions, emphasizing its dual effects on autophagy and inflammation across different diseases. ISG15 is implicated in skin inflammation, where its deficiency leads to severe skin ulcers due to overactivation of the interferon (IFN) signaling pathway, while its upregulation is associated with autoimmune conditions like dermatomyositis. The paper notes that ISG15 stabilizes USP18, a negative regulator of IFN signaling, and its absence results in chronic inflammation and tissue damage. Additionally, ISG15’s involvement in reactive oxygen species (ROS) regulation further complicates its role in skin pathology.
In cardiovascular inflammation, ISG15 is shown to be upregulated in conditions such as atherosclerosis and myocardial infarction, where it can promote misfolding of proteins like filamin-C and inhibit autophagy, leading to cardiac dysfunction. Conversely, during viral myocarditis, ISG15 may help mitigate heart dysfunction by regulating metabolic pathways. The section also discusses ISG15’s significant role in neuroinflammation, particularly in neurodegenerative diseases like Alzheimer’s and multiple sclerosis, where it influences autophagy and modulates inflammatory responses through mechanisms involving the cGAS-STING pathway.
Finally, the paper suggests that ISG15 is a potential biomarker and therapeutic target across various inflammatory diseases, including inflammatory bowel disease and rheumatoid arthritis, due to its involvement in immune regulation and inflammatory processes. Despite the promising findings, the authors note that further research is needed to clarify the precise mechanisms of ISG15 in these conditions and to explore potential clinical interventions targeting ISG15 pathways.