DOI: https://doi.org/10.1186/s13024-024-00722-y
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38561809
تاريخ النشر: 2024-04-01
المؤلف: Guy C. Brown وآخرون
الموضوع الرئيسي: التربتوفان واضطرابات الدماغ
نظرة عامة
تطرح الورقة البحثية فرضية مفادها أن الليبوسكريات (LPS)، وهو مكون من البكتيريا سالبة الجرام، قد يلعب دورًا كبيرًا في الفيزيولوجيا المرضية لمرض الزهايمر (AD) من خلال تعزيز التنكس العصبي عبر آليات تتضمن أميلويد-بيتا (Aβ) وطرائق تاو، بالإضافة إلى تنشيط الخلايا الدبقية. يقدم المؤلفون عدة خطوط من الأدلة التي تدعم هذه الفرضية، بما في ذلك مستويات مرتفعة من LPS في دماغ ودم مرضى AD، وتأثير عوامل خطر AD على مستويات LPS، وقدرة LPS على تحفيز تعبير Aβ، وفوسفاتة تاو، وتنشيط الخلايا الدبقية. يقترحون أن هذه العمليات تساهم في فقدان المشابك والعصبونات، والتي تعتبر علامات بارزة لتقدم مرض AD.
للتحقق من فرضية الإندوتوكسين، يوصي المؤلفون باختبار ما إذا كانت التدخلات التي تهدف إلى تقليل مستويات LPS في الدم يمكن أن تخفف من خطر AD أو تبطئ من تقدم المرض. تشمل استراتيجيات العلاج المحتملة تعديل الميكروبيوم المعوي لتقليل البكتيريا المنتجة لـ LPS الالتهابية، وتعزيز نفاذية الأمعاء، ومعالجة العدوى التي ترفع مستويات LPS في الدم، وتطوير لقاحات لتحفيز الأجسام المضادة ضد LPS. بالإضافة إلى ذلك، يناقشون إمكانية حجب الاستجابات الخلوية لـ LPS من خلال أهداف متنوعة، على الرغم من أن الحذر مطلوب نظرًا للتأثيرات المحتملة على المناعة الفطرية. بشكل عام، تؤكد الورقة على الحاجة إلى مزيد من البحث لاستكشاف هذه السبل العلاجية لدى مرضى AD الذين لديهم مستويات مرتفعة من LPS.
مقدمة
تستعرض مقدمة الورقة البحثية الجوانب الحرجة لمرض الزهايمر (AD)، وهو اضطراب تنكسي عصبي تقدمي يؤثر بشكل أساسي على الذاكرة والوظائف الإدراكية، بينما يرتبط أيضًا بمختلف الاضطرابات النفسية والإدراكية (Scheltens et al. 2021). تشمل الميزات المرضية لمرض AD وجود لويحات أميلويد، وتشابكات TAU، والتهاب عصبي، وفقدان عصبي كبير، مما يساهم مجتمعة في وضعه كأحد الأسباب الرئيسية للخرف والوفيات على مستوى العالم، خاصة مع ارتفاع انتشار مرض AD مع تقدم السكان في العمر (GBD 2022).
تُصنف الغالبية العظمى من حالات AD على أنها مرض الزهايمر المتأخر (LOAD)، والذي يتم تشخيصه عادة بعد سن الستين، وغالبًا ما يسبقه ضعف إدراكي خفيف (MCI). من الجدير بالذكر أن مرضى AD يظهرون مستويات مرتفعة من الإندوتوكسين الليبوسكريتي (LPS) في مجرى الدم، والذي ثبت أنه يحفز ضعف الإدراك لدى الأفراد الأصحاء (Zhang et al. 2009; Loffredo et al. 2020; Andreadou et al. 2021; Sánchez-Tapia et al. 2023). علاوة على ذلك، في نماذج الفئران، لوحظ أن LPS يزيد من تفاقم أمراض الأميلويد وتاو من خلال آليات متنوعة. تقترح هذه الفقرة فرضية الإندوتوكسين لمرض AD، مشيرة إلى أن الإندوتوكسينات قد تلعب دورًا مساهمًا في تقدم المرض، وتهدف إلى تجميع الأدلة لتسهيل فحص أكثر دقة لهذه الفرضية (Zhan & 2018; Brown 2019; Kalyan et al. 2022).
مناقشة
تتناول قسم المناقشة في الورقة دور الإندوتوكسينات، وخاصة الليبوسكريات (LPS)، في سياق الأمراض التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر (AD). يُعرف LPS، وهو مكون من الغشاء الخارجي للبكتيريا سالبة الجرام، بأنه يحفز استجابات التهابية قوية في الثدييات، بشكل أساسي من خلال تفاعله مع مستقبلات Toll-like 4 (TLR4) وتنشيط المسارات الالتهابية اللاحقة. يبرز القسم أنه بينما يمكن أن تظهر LPS من بعض البكتيريا، مثل *Bacteroides fragilis*، خصائص مضادة للالتهابات، فإن أخرى، مثل *Escherichia coli* و*Porphyromonas gingivalis*، تكون مؤيدة للالتهابات. من الجدير بالذكر أن مستويات مرتفعة من LPS لوحظت باستمرار في دماغ ودم مرضى AD، مما يشير إلى وجود رابط محتمل بين التعرض للإندوتوكسين والفيزيولوجيا المرضية لمرض AD.
تناقش الورقة عوامل متنوعة تساهم في زيادة مستويات الإندوتوكسين في مرض AD، بما في ذلك اختلال توازن الميكروبيوم المعوي، ومتلازمة الأمعاء المتسربة، والعدوى البكتيرية. تشير إلى أن عدوى معينة، مثل تلك التي تسببها *Chlamydia pneumoniae* و*Porphyromonas gingivalis*، ترتبط بمستويات أعلى من LPS وقد تساهم في الالتهاب العصبي وتدهور الإدراك. علاوة على ذلك، تؤثر الاستعدادات الوراثية، وخاصة المتغيرات من جين APOE، على الحساسية للإندوتوكسين والاستجابة الالتهابية، مما يربط عوامل الخطر الوراثية بفرضية الإندوتوكسين لمرض AD. تؤكد النتائج على تعقيد العلاقة بين الإندوتوكسينات والالتهاب والتنكس العصبي، مشيرة إلى أن مستويات LPS المرتفعة قد لا تكون فقط مؤشرات حيوية لمرض AD ولكن قد تلعب أيضًا دورًا مباشرًا في تقدمه من خلال آليات تتضمن أمراض الأميلويد وتاو، وفقدان المشابك، وضعف الإدراك.
القيود
تُبرز القيود المتعلقة بفرضية الإندوتوكسين فيما يتعلق بمرض الزهايمر (AD) من خلال نتائج متنوعة من دراسات الفئران. تظهر الفئران حساسية مختلفة تجاه الليبوسكريات (LPS) مقارنة بالبشر، مع مستويات بلازما أعلى من LPS، مما يثير تساؤلات حول قابلية تطبيق هذه النماذج على علم الأمراض البشري (Bahador & Cross, 2007). تتأثر آثار LPS أيضًا بالجرعة والتوقيت؛ على سبيل المثال، يمكن أن يؤدي حقن LPS بجرعة منخفضة واحدة إلى حساسية الدماغ وزيادة لويحات الأميلويد، بينما قد تؤدي الحقن المتعددة إلى فقدان الحساسية وتقليل الحمل اللويحي (Wendeln et al., 2018). بالإضافة إلى ذلك، أظهرت الجرعات المنخفضة من LPS آثارًا واقية عصبيًا في نماذج معينة، مما يشير إلى دور معقد لـ LPS في التنكس العصبي.
علاوة على ذلك، فإن مستويات LPS المرتفعة في الدم ليست حصرية لمرض AD، حيث توجد أيضًا في حالات أخرى متنوعة مثل الإنتان ومرض باركنسون (Brown, 2019). وهذا يشير إلى أن LPS وحده لا يمكن اعتباره كافيًا لبدء مرض AD؛ بل قد يتفاعل مع عوامل أخرى، مثل أمراض الأميلويد أو تاو، أو الاستعدادات الوراثية مثل APOE4، للمساهمة في تقدم المرض. العلاقة بين التنكس العصبي واستجابة LPS معقدة، مع إمكانية أن التعرض السابق لـ LPS قد يهيئ الدماغ لعمليات تنكس عصبي مستقبلية، حتى عندما تكون مستويات LPS في الدم منخفضة (Cunningham, 2013; Neher & Cunningham, 2019; Wendeln et al., 2018).
DOI: https://doi.org/10.1186/s13024-024-00722-y
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38561809
Publication Date: 2024-04-01
Author(s): Guy C. Brown et al.
Primary Topic: Tryptophan and brain disorders
Overview
The research paper posits a hypothesis that lipopolysaccharide (LPS), a component of Gram-negative bacteria, may play a significant role in the pathophysiology of Alzheimer’s disease (AD) by promoting neurodegeneration through mechanisms involving amyloid-beta (Aβ) and tau pathologies, as well as microglial activation. The authors present several lines of evidence supporting this hypothesis, including elevated levels of LPS in the blood and brain of AD patients, the influence of AD risk factors on LPS levels, and the ability of LPS to induce Aβ expression, tau phosphorylation, and microglial activation. They suggest that these processes contribute to synaptic and neuronal loss, which are hallmarks of AD progression.
To validate the endotoxin hypothesis, the authors recommend testing whether interventions aimed at reducing blood LPS levels can mitigate AD risk or slow disease progression. Potential treatment strategies include modifying the gut microbiome to decrease inflammatory LPS-producing bacteria, enhancing gut permeability, addressing infections that elevate blood LPS, and developing vaccines to induce anti-LPS antibodies. Additionally, they discuss the possibility of blocking cellular responses to LPS through various targets, although caution is advised due to potential impacts on innate immunity. Overall, the paper emphasizes the need for further research to explore these therapeutic avenues in AD patients with elevated LPS levels.
Introduction
The introduction of the research paper outlines the critical aspects of Alzheimer’s disease (AD), a progressive neurodegenerative disorder primarily impacting memory and cognitive functions, while also associated with various psychological and perceptual disturbances (Scheltens et al. 2021). The pathological features of AD include the presence of amyloid plaques, TAU tangles, neuroinflammation, and significant neuronal loss, which collectively contribute to its status as a leading cause of dementia and mortality globally, particularly as the prevalence of AD rises with aging populations (GBD 2022).
The majority of AD cases are classified as late-onset Alzheimer’s disease (LOAD), typically diagnosed after the age of 60, often preceded by mild cognitive impairment (MCI). Notably, patients with AD exhibit elevated levels of lipopolysaccharide (LPS) endotoxin in their bloodstream, which has been shown to induce cognitive dysfunction in healthy individuals (Zhang et al. 2009; Loffredo et al. 2020; Andreadou et al. 2021; Sánchez-Tapia et al. 2023). Furthermore, in murine models, LPS has been observed to exacerbate amyloid and tau pathologies through various mechanisms. This section posits the endotoxin hypothesis of AD, suggesting that endotoxins may play a contributory role in the disease’s progression, and aims to compile evidence to facilitate a more rigorous examination of this hypothesis (Zhan & 2018; Brown 2019; Kalyan et al. 2022).
Discussion
The discussion section of the paper elaborates on the role of endotoxins, particularly lipopolysaccharides (LPS), in the context of neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease (AD). LPS, a component of the outer membrane of Gram-negative bacteria, is known to induce strong inflammatory responses in mammals, primarily through its interaction with Toll-like receptor 4 (TLR4) and subsequent activation of inflammatory pathways. The section highlights that while LPS from certain bacteria, such as *Bacteroides fragilis*, can exhibit anti-inflammatory properties, others, like *Escherichia coli* and *Porphyromonas gingivalis*, are pro-inflammatory. Notably, elevated levels of LPS have been consistently observed in the blood and brain of AD patients, suggesting a potential link between endotoxin exposure and the pathophysiology of AD.
The paper discusses various factors contributing to increased endotoxin levels in AD, including dysbiosis of the gut microbiome, leaky gut syndrome, and bacterial infections. It notes that specific infections, such as those caused by *Chlamydia pneumoniae* and *Porphyromonas gingivalis*, are associated with higher LPS levels and may contribute to neuroinflammation and cognitive decline. Furthermore, genetic predispositions, particularly variants of the APOE gene, influence the sensitivity to endotoxin and the inflammatory response, thereby linking genetic risk factors to the endotoxin hypothesis of AD. The findings underscore the complexity of the relationship between endotoxins, inflammation, and neurodegeneration, suggesting that elevated LPS levels may not only serve as biomarkers for AD but could also play a direct role in its progression through mechanisms involving amyloid and tau pathology, synaptic loss, and cognitive impairment.
Limitations
The limitations of the endotoxin hypothesis in relation to Alzheimer’s disease (AD) are highlighted through various findings from rodent studies. Rodents exhibit a different sensitivity to lipopolysaccharides (LPS) compared to humans, with higher plasma levels of LPS, raising questions about the applicability of these models to human pathology (Bahador & Cross, 2007). The effects of LPS are also influenced by dosage and timing; for instance, a single low-dose LPS injection can sensitize the brain and increase amyloid plaques, while multiple injections may lead to desensitization and a reduction in plaque load (Wendeln et al., 2018). Additionally, low-dose LPS has shown neuroprotective effects in certain models, suggesting a complex role for LPS in neurodegeneration.
Furthermore, elevated blood levels of LPS are not exclusive to AD, as they are also present in various other conditions such as sepsis and Parkinson’s disease (Brown, 2019). This indicates that LPS alone cannot be deemed sufficient for the onset of AD; rather, it may interact with other factors, such as amyloid or tau pathologies, or genetic predispositions like APOE4, to contribute to disease progression. The relationship between neurodegeneration and LPS response is intricate, with the possibility that prior LPS exposure could prime the brain for future neurodegenerative processes, even when blood LPS levels are low (Cunningham, 2013; Neher & Cunningham, 2019; Wendeln et al., 2018).