DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-026-03821-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41611658
تاريخ النشر: 2026-01-29
المؤلف: Francine F. Burke وآخرون
الموضوع الرئيسي: البحث في اضطراب طيف التوحد
نظرة عامة
تبحث الدراسة في تأثير فرط الأندروجين المحيطي أثناء فترة ما حول الولادة، خاصة في سياق متلازمة المبيض المتعدد الكيسات (PCOS)، على تطور سمات اضطراب طيف التوحد (ASD) في نموذج فئران. تؤكد الدراسة أنه بينما ينتج كل من فرط الأندروجين المحيطي ونماذج تنشيط المناعة الأمومية (MIA) سلوكيات مشابهة لـ ASD، فإنهما يفعلان ذلك من خلال آليات مميزة. أظهرت النسل المعرض لفرط الأندروجين عجزًا كبيرًا في التواصل الاجتماعي، كما يتضح من انخفاض الأصوات فوق الصوتية (USVs) ودرجات التفضيل الاجتماعي، بينما أظهر نسل MIA زيادة في السلوكيات التكرارية. كشفت التصوير العصبي عن تغييرات محددة في حجم القشرة في كلا النموذجين، حيث أظهرت الفئران المعرضة لفرط الأندروجين زيادات موضعية في المناطق ذات الاختلاف الجنسي على الرغم من الانخفاض العام في حجم الدماغ.
تسلط النتائج الضوء على أن فرط الأندروجين المحيطي كافٍ لتحفيز أعراض مشابهة لـ ASD وأنه يعمل من خلال مسارات بيولوجية مختلفة مقارنةً بـ MIA. من الجدير بالذكر أن فرط الأندروجين كان مرتبطًا بمستويات مرتفعة من عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF) ومستقبل الدوبامين D2 (DRD2)، بينما أدى MIA إلى انخفاض مستويات هذه البروتينات. بالإضافة إلى ذلك، اختلفت ملفات السيتوكينات بين النموذجين، حيث أظهرت المشيمة المعرضة لفرط الأندروجين زيادة في عامل نخر الورم ألفا (TNFα) وانخفاض مستويات LIX (CXCL5)، بينما أظهرت المشيمة الخاصة بـ MIA ارتفاعًا في الإنترلوكين-4 (IL-4) وIL-1β. تؤكد هذه النتائج على ضرورة استخدام نماذج متعددة من القوارض لاستكشاف الطبيعة المتنوعة لـ ASD وتقترح أن نموذج فرط الأندروجين المحيطي يمكن أن يكون إضافة قيمة للبحث ما قبل السريري حول أنواع ASD.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث الاضطرابات النمائية العصبية (NDDs) مثل اضطراب طيف التوحد (ASD) والفصام واضطراب نقص الانتباه/فرط النشاط (ADHD)، مع تسليط الضوء على التغيرات المعرفية والسلوكية والوظيفية في الدماغ التي تحدث في وقت مبكر. على الرغم من تصنيفها كاضطرابات متميزة، إلا أن هناك تداخلًا كبيرًا في آلياتها الأساسية، كما يتضح من الدراسات الجينية والتصوير العصبي والوبائية. تسهم كل من الاستعدادات الجينية والعوامل البيئية – بما في ذلك العدوى الأمومية، وعمر الوالدين المتقدم، والتعرضات قبل الولادة – في احتمال تشخيص NDD، مع ملاحظة انحياز جنسي ملحوظ، خاصة في ASD، حيث يتم تشخيص الذكور بمعدل يقارب أربع مرات أكثر من الإناث.
تحدد المقدمة أيضًا فرضيتين رئيسيتين لشرح هذا الانحياز الذكوري: نظرية الدماغ الذكوري المتطرف (EMB)، التي تقترح تحولًا في الإدراك والاهتمامات بسبب التأثيرات البيولوجية والبيئية، ونظرية الستيرويد الجنسي قبل الولادة، التي تفترض أن زيادة التعرض للأندروجينات قبل الولادة تسهم في انتشار الاختلافات المرتبطة في بنية الدماغ والسلوك. يتم مناقشة الأدلة التي تربط الأندروجينات الأمومية، خاصة في حالات مثل متلازمة المبيض المتعدد الكيسات (PCOS)، بزيادة خطر NDD، على الرغم من أن النتائج عبر مجموعات البشر كانت غير متسقة. تختتم هذه الفقرة بالإشارة إلى التحقيقات الجارية حول ما إذا كانت تنشيط المناعة الأمومية (MIA) وفرط الأندروجين يمثلان طيفًا مستمرًا من الأعراض، أو مجموعات فرعية متميزة، أو تساوي النتائج، جنبًا إلى جنب مع تحليلات التغيرات الأمومية، والمشيمية، والدماغية خلال مراحل التطور المختلفة لتوضيح الآليات الفريدة المعنية.
طرق
تحدد فقرة “المواد والطرق” تصميم التجربة والإجراءات المستخدمة في الدراسة. توضح المواد المحددة المستخدمة، بما في ذلك أي مواد كيميائية، ومعدات، وعينات بيولوجية، لضمان إمكانية تكرار التجارب. يتم وصف المنهجية بطريقة منهجية، مع تسليط الضوء على التقنيات المستخدمة لجمع البيانات وتحليلها، مثل الأساليب الإحصائية أو النماذج الحاسوبية المستخدمة لتفسير النتائج.
بالإضافة إلى ذلك، قد تتضمن الفقرة معلومات حول إعداد التجربة، بما في ذلك ظروف التحكم، وأحجام العينات، وأي بروتوكولات ذات صلة تم اتباعها لضمان سلامة وموثوقية النتائج. بشكل عام، تعتبر هذه الفقرة أساسًا حيويًا لفهم كيفية إجراء البحث وتدعم موثوقية الاستنتاجات المستخلصة من الدراسة.
نتائج
تقدم فقرة “النتائج” في ورقة البحث النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب أو التحليلات التي تم إجراؤها. عادةً ما تتضمن بيانات كمية، وتحليلات إحصائية، وتمثيلات بصرية مثل الرسوم البيانية أو الجداول التي توضح نتائج الدراسة. غالبًا ما تتم مقارنة النتائج مع الفرضيات الأولية أو الأبحاث السابقة لتسليط الضوء على الاتجاهات أو التباينات المهمة.
في هذه الفقرة، قد يبلغ المؤلفون عن مقاييس محددة، مثل المتوسطات، والانحرافات المعيارية، أو قيم p، لدعم استنتاجاتهم. بالإضافة إلى ذلك، يتم مناقشة أي علاقات أو أنماط ملحوظة بين المتغيرات، مما يوفر رؤى حول تداعيات النتائج. بشكل عام، تهدف هذه الفقرة إلى نقل الأدلة التجريبية التي تدعم أهداف البحث وتساهم في الفهم الأوسع للموضوع قيد التحقيق.
مناقشة
تناقش الدراسة آثار تنشيط المناعة الأمومية (MIA) وفرط الأندروجين المحيطي على تطوير سلوكيات مشابهة لـ ASD في فئران C57BL/6-N. تم تحفيز MIA من خلال إعطاء حمض بولي إينوسينيك: بولي سيتيك (poly I:C) للأمهات الحوامل، بينما تم استخدام بروبيونات التستوستيرون لفرط الأندروجين. أظهرت التقييمات السلوكية أن الجراء المعرضين لفرط الأندروجين أظهروا زيادة في الأصوات فوق الصوتية (USVs) وسلوكيات اجتماعية غير نمطية، تتميز بانخفاض في الاجتماعية وزيادة في تفضيل الجدة الاجتماعية، مقارنةً بالمجموعة الضابطة. في المقابل، أظهر نسل MIA انخفاضًا في تفضيل الجدة الاجتماعية وزيادة في السلوكيات التكرارية، كما يتضح من اختبارات دفن الرخام. تشير هذه النتائج إلى أن MIA وفرط الأندروجين يؤديان إلى أنماط سلوكية مميزة، حيث يشبه فرط الأندروجين نمط SC > RB من ASD، بينما يتماشى MIA أكثر مع نمط SC < RB. أشارت التحليلات المناعية والعصبية إلى أن كلا النموذجين أنتجا ملفات سيتوكين فريدة واستجابات عصبية التهابية. كان فرط الأندروجين مرتبطًا بزيادة تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة وارتفاع مستويات BDNF وDRD2، بينما أدى MIA إلى انخفاض مستويات هذه البروتينات. تسلط الدراسة الضوء على أن MIA وفرط الأندروجين يؤثران على المسارات النمائية العصبية بشكل مختلف، مما يسهم في التنوع الملحوظ في ASD. من الجدير بالذكر أن البحث يبرز الدور المحتمل للتعرض للأندروجينات قبل الولادة في خطر ASD، خاصةً بالنظر إلى التغيرات السلوكية والبيولوجية الملحوظة في النسل، والتي قد تعكس الآليات الأساسية ذات الصلة بأنواع ASD البشرية.
القيود
تعترف الدراسة بعدة قيود يجب أخذها في الاعتبار في الأبحاث المستقبلية. من الجدير بالذكر أن لوحة اختبار الهرمونات المستخدمة قيست الكورتيزول بدلاً من الكورتيكوستيرون، وهو الجلوكوكورتيكويد الرئيسي في الفئران. قد تؤثر هذه الاختيار على دقة التقييم فيما يتعلق بوظيفة محور الغدة النخامية-الكظرية (HPA). يجب أن تعطي الدراسات المستقبلية الأولوية لقياس الكورتيكوستيرون لتعزيز صحة النتائج المتعلقة باستجابات الإجهاد ونشاط محور HPA في نماذج الفئران.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-026-03821-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41611658
Publication Date: 2026-01-29
Author(s): Francine F. Burke et al.
Primary Topic: Autism Spectrum Disorder Research
Overview
The research investigates the impact of perinatal hyperandrogenization, particularly in the context of polycystic ovary syndrome (PCOS), on the development of autism spectrum disorder (ASD) traits in a murine model. The study establishes that while both perinatal hyperandrogenization and maternal immune activation (MIA) models produce ASD-like behaviors, they do so through distinct mechanisms. Hyperandrogenized offspring exhibited significant deficits in social communication, as indicated by reduced ultrasonic vocalizations (USVs) and social preference scores, while MIA offspring displayed increased repetitive behaviors. Neuroimaging revealed specific cortical volume changes in both models, with hyperandrogenized mice showing focal increases in sexually dimorphic regions despite an overall reduction in brain volume.
The findings highlight that perinatal hyperandrogenization is sufficient to induce ASD-like symptoms and that it operates through different biological pathways compared to MIA. Notably, hyperandrogenization was associated with elevated levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and dopamine receptor D2 (DRD2), while MIA resulted in decreased levels of these proteins. Additionally, cytokine profiles differed between the two models, with hyperandrogenized placentas showing increased tumor necrosis factor-alpha (TNFα) and reduced levels of LIX (CXCL5), while MIA placentas exhibited elevated interleukin-4 (IL-4) and IL-1β. These results underscore the necessity of utilizing multiple rodent models to explore the heterogeneous nature of ASD and suggest that the perinatal hyperandrogenization model could be a valuable addition to preclinical research on ASD subtypes.
Introduction
The introduction of the research paper discusses neurodevelopmental disorders (NDDs) such as autism spectrum disorder (ASD), schizophrenia, and attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), highlighting their early-onset cognitive, behavioral, and functional brain alterations. Despite being classified as distinct disorders, there is significant overlap in their underlying mechanisms, as evidenced by genetic, neuroimaging, and epidemiological studies. Both genetic predispositions and environmental factors—including maternal infections, advanced parental age, and prenatal exposures—contribute to the likelihood of NDD diagnoses, with a notable sex bias observed, particularly in ASD, where males are diagnosed approximately four times more frequently than females.
The introduction also outlines two primary hypotheses to explain this male bias: the Extreme Male Brain (EMB) theory, which suggests a shift in cognition and interests due to biological and environmental influences, and the prenatal sex steroid theory, which posits that increased exposure to prenatal androgens contributes to the prevalence and associated differences in brain structure and behavior. Evidence linking maternal androgens, particularly in conditions like polycystic ovary syndrome (PCOS), to higher NDD risk is discussed, although findings across human cohorts have been inconsistent. The section concludes by mentioning ongoing investigations into whether maternal immune activation (MIA) and hyperandrogenization represent a continuous spectrum of symptoms, distinct subgroups, or equifinality, alongside analyses of maternal, placental, and brain changes during various developmental stages to elucidate the unique mechanisms involved.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the specific materials used, including any reagents, equipment, and biological samples, ensuring reproducibility of the experiments. The methodology is described in a systematic manner, highlighting the techniques for data collection and analysis, such as statistical methods or computational models utilized to interpret the results.
Additionally, the section may include information on the experimental setup, including control conditions, sample sizes, and any relevant protocols followed to ensure the integrity and validity of the findings. Overall, this section serves as a critical foundation for understanding how the research was conducted and supports the reliability of the conclusions drawn from the study.
Results
The “Results” section of the research paper presents key findings derived from the conducted experiments or analyses. It typically includes quantitative data, statistical analyses, and visual representations such as graphs or tables that illustrate the outcomes of the study. The results are often compared against the initial hypotheses or previous research to highlight significant trends or discrepancies.
In this section, the authors may report specific metrics, such as means, standard deviations, or p-values, to substantiate their conclusions. Additionally, any observed relationships or patterns among variables are discussed, providing insights into the implications of the findings. Overall, this section serves to convey the empirical evidence that supports the research objectives and contributes to the broader understanding of the topic under investigation.
Discussion
The research discusses the effects of maternal immune activation (MIA) and perinatal hyperandrogenization on the development of ASD-like behaviors in C57BL/6-N mice. MIA was induced through the administration of polyinosinic:polycytidylic acid (poly I:C) to pregnant dams, while testosterone propionate was used for hyperandrogenization. Behavioral assessments revealed that hyperandrogenized pups exhibited increased ultrasonic vocalizations (USVs) and atypical social behaviors, characterized by reduced sociability and enhanced social novelty preference, compared to controls. In contrast, MIA offspring showed decreased social novelty preference and increased repetitive behaviors, as evidenced by marble burying tests. These findings suggest that MIA and hyperandrogenization lead to distinct behavioral phenotypes, with hyperandrogenization resembling the social communication (SC) > repetitive behavior (RB) subtype of ASD, while MIA aligns more with the SC < RB subtype. Immunological and neuroanatomical analyses indicated that both models produced unique cytokine profiles and neuroinflammatory responses. Hyperandrogenization was associated with increased microglial activation and elevated levels of BDNF and DRD2, while MIA resulted in reduced levels of these proteins. The study highlights that MIA and hyperandrogenization influence neurodevelopmental pathways differently, contributing to the heterogeneity observed in ASD. Notably, the research underscores the potential role of prenatal androgen exposure in ASD risk, particularly given the observed behavioral and biological changes in offspring, which may reflect underlying mechanisms relevant to human ASD subtypes.
Limitations
The study acknowledges several limitations that should be considered in future research. Notably, the hormone assay panel employed measured cortisol instead of corticosterone, which is the primary glucocorticoid in mice. This choice may affect the accuracy of the assessment regarding hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis function. Future studies should prioritize measuring corticosterone to enhance the validity of findings related to stress responses and HPA axis activity in murine models.