DOI: https://doi.org/10.1007/s00204-025-04276-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41535590
تاريخ النشر: 2026-01-14
المؤلف: José Manuel Pérez de la Lastra وآخرون
الموضوع الرئيسي: الحديدية والمآل السرطاني
نظرة عامة
تناقش هذه الفقرة الدور المزدوج لجذور الأكسجين التفاعلية (ROS) كجزيئات إشارة مفيدة وعوامل ضارة، مع التأكيد على أن تأثيرها البيولوجي يتحدد من خلال مصدرها وتوقيتها وتركيزها. تكشف التقدمات من 2015 إلى 2025 أن الميكروجرادينتات المحلية من بيروكسيد الهيدروجين (H₂O₂) تسهل إشارة السيستين القابلة للعكس، بينما يمكن أن تؤدي زيادة ROS، خاصة في البيئات الغنية بالحديد، إلى نتائج ضارة مثل تكوين بيروكسي نيتريت، وتوليد الجذور الهيدروكسيلية، وأكسدة الدهون، والموت الخلوي المنظم. يقترح المؤلفون إطار “أين-متى-كم” للتوفيق بين الأدوار المعقدة لـ ROS في سياقات صحية متنوعة، بما في ذلك الأمراض القلبية الوعائية والأمراض التنكسية العصبية.
منهجياً، تدعو الورقة إلى تقييمات مدروسة للأنواع وواعية للأقسام لتمييز بين إشارة ROS والإصابة. تقترح استخدام تقنيات تحليلية محددة ومقاييس ضرر لتوجيه التدخلات العلاجية. يجادل المؤلفون ضد العلاجات المضادة للأكسدة العامة، موصين بدلاً من ذلك باستراتيجيات مستهدفة ومحددة للعقد تحافظ على الإشارات المفيدة بينما تخفف من الآثار الضارة. يدعون إلى بروتوكولات موحدة وطرق تقييم محسنة لتعزيز فهم علم الأكسدة الحيوية وتطبيقاته السريرية، مع التأكيد على أهمية تحديد أنواع ROS المحددة وسياقاتها للتدخل الفعال.
مقدمة
جذور الأكسجين التفاعلية (ROS) هي جزيئات متنوعة تتولد أثناء استقلاب الأكسجين، بما في ذلك السوبر أوكسيد ($O_2^{•-}$)، بيروكسيد الهيدروجين ($H_2O_2$)، والجذور الهيدروكسيلية ($•OH$). بدلاً من أن تكون مجرد نواتج سامة، تعمل ROS كوسائط إشارة حيوية حاسمة تؤثر على عمليات خلوية متنوعة مثل التكاثر، التمايز، والموت الخلوي المبرمج. التوازن بين إنتاج ROS والدفاعات المضادة للأكسدة أمر حاسم؛ عندما تتجاوز مستويات ROS قدرة أنظمة مضادات الأكسدة، يحدث إجهاد أكسدي، مما يؤدي إلى تلف خلوي ويساهم في أمراض مثل الاضطرابات القلبية الوعائية، التنكس العصبي، والسرطان. تشمل المصادر الرئيسية لـ ROS سلسلة نقل الإلكترون الميتوكوندرية وأكسيداز NADPH، مع الاعتراف ببيروكسيد الهيدروجين كرسول ثانوي مهم ينظم مسارات الإشارة الحيوية الحاسمة.
تشكل التفاعلات بين ROS وأنواع تفاعلية أخرى، مثل أنواع النيتروجين التفاعلية (RNS) وأنواع الكبريت التفاعلية (RSS)، شبكة أكسدة حيوية معقدة تؤثر على الاستجابات الخلوية والضعف تجاه الإجهاد الأكسدي. تهدف هذه المراجعة إلى توضيح آليات توليد ROS، الإشارة، وإزالة السموم، مع ربط عدم تنظيم الأكسدة الحيوية بحالات سريرية متنوعة. تؤكد على الحاجة إلى علاجات أكسدة حيوية دقيقة وعلامات حيوية وظيفية لفهم أفضل والتدخل في الأمراض المرتبطة بعدم التوازن الأكسدي. تمهد المقدمة الطريق لاستكشاف شامل للأدوار المزدوجة لـ ROS في الصحة والمرض، مع تسليط الضوء على أهمية استراتيجيات محددة للسياق في تطوير العلاجات.
طرق
في قسم الطرق، يحدد المؤلفون نهجاً شاملاً للكشف عن جذور الأكسجين التفاعلية (ROS) وقياسها في الأنظمة البيولوجية. يؤكدون على ضرورة اختيار طرق يمكنها التمييز بدقة بين الأنواع الكيميائية المحددة، مثل السوبر أوكسيد ($O_2•^-$)، بيروكسيد الهيدروجين ($H_2O_2$)، والجذور الهيدروكسيلية ($•OH$)، بدلاً من التعامل مع ROS كمجموعة متجانسة. يجب أن يضمن التصميم التجريبي أن يتم أخذ القياسات من الأقسام الخلوية المناسبة (مثل الميتوكوندريا، الشبكة الإندوبلازمية، البيروكسيسومات) وأن يتضمن ضوابط خاصة، مثل ديسموتاز السوبر أوكسيد (SOD) لـ $O_2•^-$ ومقلدات الكاتالاز أو بيروكسيداز الجلوتاثيون لـ $H_2O_2$. بالإضافة إلى ذلك، يوصي المؤلفون باستخدام خافضات المعادن ومثبطات المسارات للتخفيف من العوامل المربكة.
يؤكد المؤلفون على أهمية المعايرة مع تدفقات مؤكسدة محددة والحاجة إلى الإبلاغ عن ظروف بيئية مفصلة، بما في ذلك تركيبة العازلة ودرجة الحرارة، لتفسير ديناميات ROS بدقة. يدعون إلى تصوير الخلايا الحية واختبارات مستهدفة للأقسام لالتقاط أحداث الإشارة في الوقت الحقيقي، مكملة بالتحليلات الكيميائية الحيوية لتقييم الضرر الأكسدي. لتعزيز موثوقية النتائج، يقترح المؤلفون استخدام اختبارات متعددة مكملة لتحديد البيانات حول أنواع ROS، المصادر، والتوطين، مما يقلل من التحيزات المرتبطة بأساليب القياس الفردية.
مناقشة
تجمع قسم المناقشة في المراجعة بين التقدمات في علم جذور الأكسجين التفاعلية (ROS) من 2015 إلى 2025، مع التأكيد على دمج الدراسات الأساسية لوضع نتائج حديثة في سياقها. تتبنى نهجاً سردياً يركز على الآليات بدلاً من التحليل الشامل الرسمي، مع إعطاء الأولوية للأبحاث ذات التصاميم التجريبية القوية ذات الصلة بالفيزيولوجيا المرضية البشرية. تم هيكلة المراجعة للتقدم من المفاهيم الأساسية إلى التطبيقات الانتقالية، موضحة المصادر البيولوجية والأقسام الخلوية لـ ROS، وآليات الإشارة الأكسدية، واستراتيجيات علاجية تستهدف ROS.
تسلط النتائج الرئيسية الضوء على أن ROS تتولد في مواقع خلوية مختلفة، حيث تم تحديد الميتوكوندريا كمصادر متعددة الاستخدامات، تنتج الأنيون السوبر أوكسيد ($O_2^{•-}$) وبيروكسيد الهيدروجين ($H_2O_2$) تحت ظروف معينة. تؤكد المراجعة على أهمية الفصل المكاني والتحكم الحركي في تحديد ما إذا كانت ROS تعمل كجزيئات إشارة أو تسبب ضرراً. تحدد الفجوات المعرفية الحرجة والاتجاهات المستقبلية في علم الأكسدة الحيوية، داعية إلى تطوير حساسات حيوية مستهدفة للأقسام ومعتمدة على الآليات. الرسالة المركزية تؤكد أن ROS تعمل كإشارات سياقية، مع تأثيراتها المتأثرة بهوية المصدر، التوطين الخلوي، وديناميات النبض، مما يتطلب قياساً دقيقاً وتعديلاً مستهدفاً لترجمة علاجية فعالة.
القيود
يسلط قسم القيود الضوء على عدة تحديات تحليلية في التحكم العلاجي لجذور الأكسجين التفاعلية (ROS) التي تسهم في نتائج غير متسقة. أولاً، العديد من مجسات ROS، مثل دihydroethidium (DHE)، تظهر انتقائية محدودة ويمكن أن تنتج إشارات فلورية مضللة بسبب المنتجات الجانبية، مما يعقد القياس الدقيق لمستويات السوبر أوكسيد. بالإضافة إلى ذلك، تفشل المتوسطات التقليدية للبلازما في التقاط ديناميات الإشارة المحلية داخل مجالات دقيقة محددة، مثل واجهات الميتوكوندريا-الألياف العضلية، والتي تعتبر حاسمة لفهم الأكسدة القابلة للعكس للسيستين التي تؤثر على التحكم في النسخ.
علاوة على ذلك، فإن الطبيعة السريعة للأحداث الفسيولوجية مثل إعادة التروية أو الاستجابات المناعية، التي تحدث في غضون مللي ثوانٍ إلى ثوانٍ، غالباً ما تفلت من الكشف في الدراسات الخارجية. يتطلب ذلك استخدام اختبارات مؤرخة زمنياً وتقنيات تصوير ذات سمية ضوئية منخفضة. أخيراً، فإن عدم وجود إجراءات تشغيل موحدة (SOPs) لظروف ما قبل التحليل، واستقرار خفض المعادن، والمعايرة يزيد من تعقيد التفسيرات البيولوجية بسبب التباين الخارجي. لمعالجة هذه القيود، يقترح المؤلفون ربط قراءات نقطة الرعاية باختبارات مختبرية موثوقة، وتنفيذ ضوابط خاصة، واستخدام مجسات نسبية مستهدفة للأقسام مع بروتوكولات معايرة مثبتة.
DOI: https://doi.org/10.1007/s00204-025-04276-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41535590
Publication Date: 2026-01-14
Author(s): José Manuel Pérez de la Lastra et al.
Primary Topic: Ferroptosis and cancer prognosis
Overview
This section discusses the dual role of reactive oxygen species (ROS) as both beneficial signaling molecules and harmful agents, emphasizing that their biological impact is determined by their source, timing, and concentration. Advances from 2015 to 2025 reveal that localized hydrogen peroxide (H₂O₂) microgradients facilitate reversible cysteine signaling, while excess ROS, particularly in iron-rich environments, can lead to detrimental outcomes such as peroxynitrite formation, hydroxyl radical generation, lipid peroxidation, and regulated cell death. The authors propose a “where-when-how much” framework to reconcile the complex roles of ROS in various health contexts, including cardiovascular and neurodegenerative diseases.
Methodologically, the paper advocates for species-resolved and compartment-aware assessments to differentiate between ROS signaling and injury. It suggests using specific analytical techniques and damage metrics to guide therapeutic interventions. The authors argue against broad antioxidant treatments, recommending instead targeted, node-specific strategies that preserve beneficial signaling while mitigating harmful effects. They call for standardized protocols and improved assessment methods to enhance the understanding of redox biology and its clinical applications, emphasizing the importance of identifying specific ROS species and their contexts for effective intervention.
Introduction
Reactive oxygen species (ROS) are diverse molecules generated during oxygen metabolism, including superoxide ($O_2^{•-}$), hydrogen peroxide ($H_2O_2$), and hydroxyl radicals ($•OH$). Rather than merely being toxic byproducts, ROS serve as critical redox signaling mediators that influence various cellular processes such as proliferation, differentiation, and apoptosis. The balance between ROS production and antioxidant defenses is crucial; when ROS levels exceed the capacity of antioxidant systems, oxidative stress occurs, leading to cellular damage and contributing to diseases like cardiovascular disorders, neurodegeneration, and cancer. Key sources of ROS include the mitochondrial electron transport chain and NADPH oxidases, with hydrogen peroxide recognized as a significant second messenger that modulates critical signaling pathways.
The interplay between ROS and other reactive species, such as reactive nitrogen species (RNS) and reactive sulfur species (RSS), forms a complex redox network that influences cellular responses and vulnerability to oxidative stress. This review aims to elucidate the mechanisms of ROS generation, signaling, and detoxification, while linking redox dysregulation to various clinical conditions. It emphasizes the need for precision redox therapeutics and functional biomarkers to better understand and intervene in diseases associated with oxidative imbalance. The introduction sets the stage for a comprehensive exploration of ROS’s dual roles in health and disease, highlighting the importance of context-specific strategies in therapeutic development.
Methods
In the methods section, the authors outline a comprehensive approach for the detection and quantification of reactive oxygen species (ROS) in biological systems. They emphasize the necessity of selecting methods that can accurately differentiate between specific chemical species, such as superoxide ($O_2•^-$), hydrogen peroxide ($H_2O_2$), and hydroxyl radicals ($•OH$), rather than treating ROS as a homogenous group. The experimental design should ensure that measurements are taken from the appropriate cellular compartments (e.g., mitochondria, endoplasmic reticulum, peroxisomes) and incorporate specificity controls, such as superoxide dismutase (SOD) for $O_2•^-$ and catalase or glutathione peroxidase mimetics for $H_2O_2$. Additionally, the authors recommend the use of metal chelators and pathway inhibitors to mitigate confounding factors.
The authors stress the importance of calibration with defined oxidant fluxes and the need to report detailed environmental conditions, including buffer composition and temperature, to accurately interpret ROS dynamics. They advocate for live-cell imaging and compartment-targeted assays to capture real-time signaling events, complemented by biochemical analyses to assess oxidative damage. To enhance the reliability of findings, the authors suggest employing multiple complementary assays to triangulate data on ROS species, sources, and localization, thereby minimizing biases associated with single-probe methodologies.
Discussion
The discussion section of the review synthesizes advancements in reactive oxygen species (ROS) biology from 2015 to 2025, emphasizing the integration of foundational studies to contextualize recent findings. It adopts a narrative, mechanism-focused approach rather than a formal meta-analysis, prioritizing research with robust experimental designs relevant to human pathophysiology. The review is structured to progress from fundamental concepts to translational applications, detailing biological sources and subcellular compartments of ROS, redox signaling mechanisms, and therapeutic strategies targeting ROS.
Key findings highlight that ROS are generated at various intracellular sites, with mitochondria identified as the most versatile sources, producing superoxide anion ($O_2^{•-}$) and hydrogen peroxide ($H_2O_2$) under specific conditions. The review underscores the importance of spatial segregation and kinetic control in determining whether ROS act as signaling molecules or cause damage. It identifies critical knowledge gaps and future directions in redox biology, advocating for the development of calibrated, compartment-targeted in vivo sensors and mechanism-anchored clinical trials. The central message emphasizes that ROS function as contextual signals, with their effects influenced by source identity, subcellular localization, and pulse kinetics, necessitating precise measurement and targeted modulation for effective therapeutic translation.
Limitations
The section on limitations highlights several analytical challenges in the therapeutic control of reactive oxygen species (ROS) that contribute to inconsistent outcomes. Firstly, many ROS probes, such as dihydroethidium (DHE), exhibit limited selectivity and can produce misleading fluorescence signals due to side products, complicating the accurate measurement of superoxide levels. Additionally, conventional plasma averages fail to capture the localized signaling dynamics within specific microdomains, such as mitochondrial-myofibril interfaces, which are crucial for understanding reversible cysteine oxidations that influence transcriptional control.
Moreover, the rapid nature of physiological events like reperfusion or immune responses, which occur within milliseconds to seconds, often eludes detection in ex vivo studies. This necessitates the use of time-stamped assays and low-phototoxicity imaging techniques. Lastly, the lack of standardized operating procedures (SOPs) for preanalytical conditions, metal-chelation stabilization, and calibration further obscures biological interpretations due to ex vivo variability. To address these limitations, the authors suggest anchoring point-of-care readouts to validated laboratory assays, implementing specificity controls, and utilizing compartment-targeted, ratiometric reporters with established calibration protocols.