DOI: https://doi.org/10.1136/bmj-2025-086115
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41819560
تاريخ النشر: 2026-03-12
المؤلف: Z S Peng وآخرون
الموضوع الرئيسي: إدارة سرطان المعدة والنتائج
نظرة عامة
كان الهدف من هذه الدراسة العشوائية المفتوحة في المرحلة 3 هو تقييم فعالية الكامريلزوماب بالاشتراك مع الكابيسيتابين والأوكساليبلاتين (المشار إليه باسم camre+CAPOX)، تليها الكامريلزوماب مع الأباتينيب (camre+apa)، مقابل الكابيسيتابين والأوكساليبلاتين وحده والكامريلزوماب مع الكابيسيتابين والأوكساليبلاتين تليها الكامريلزوماب (camre+CAPOX تليها camre) كعلاجات أولية للمرضى الذين يعانون من سرطان المعدة أو سرطان تقاطع المريء المعدي غير القابل للجراحة، المتقدم محليًا، أو النقيلي، عبر 75 مستشفى في الصين.
تشير النتائج إلى أن العلاج الأولي باستخدام camre+CAPOX تليه صيانة تعتمد على camre قد حسنت بشكل كبير من البقاء العام مقارنة بالكابيسيتابين والأوكساليبلاتين وحده، وهو ما ينطبق على كل من مجموعة PD-L1 الإيجابية والسكان بشكل عام. ومع ذلك، لم تؤدي إضافة الأباتينيب إلى نظام الصيانة إلى فوائد إضافية في البقاء، وكانت مرتبطة بزيادة معدلات السمية من الدرجة ≥3، وانقطاع العلاج، والوفيات المرتبطة بالعلاج. تشير هذه النتائج إلى أن ميزة البقاء على قيد الحياة مقارنة بالكابيسيتابين والأوكساليبلاتين تعود أساسًا إلى الكامريلزوماب، وأن الإضافة الروتينية لوكلاء مضادات الأنجيوجين في العلاج الصيانة قد لا تكون مبررة للمرضى غير المختارين. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على تحسين توقيت العلاج، واختيار المرضى، وتسلسل مثبطات نقاط التفتيش المناعية ومجموعات مضادات الأنجيوجين، مع دمج تقييمات جودة الحياة والبيانات البيولوجية لتعزيز أساليب العلاج الشخصية.
مقدمة
تتناول مقدمة هذه الورقة البحثية التحدي الصحي العالمي الكبير الذي يمثله سرطان المعدة، الذي يحتل المرتبة الخامسة كأكثر الأورام تشخيصًا وسبب رئيسي لوفيات السرطان. غالبًا ما يتم تشخيص المرض في مراحل متقدمة بسبب الأعراض المبكرة غير المحددة، مما يؤدي إلى معدل بقاء عام لمدة خمس سنوات أقل من 5% للحالات المتقدمة. يقدم غالبية مرضى سرطان المعدة (حوالي 80%) مرضًا سلبيًا لمستقبل عامل نمو البشرة البشري 2 (HER2)، والذي كان العلاج القياسي له تاريخيًا نظام كيميائي من الفلوروبيريميدين مع البلاتين، مما أدى إلى بقاء عام وسطي يبلغ حوالي عام واحد.
لقد حولت التقدمات الأخيرة في العلاج المناعي، وخاصة استخدام مثبطات نقاط التفتيش المناعية، بروتوكولات العلاج لسرطان المعدة السلبي HER2. لقد أظهرت هذه المثبطات، خاصة عند دمجها مع العلاج الكيميائي، معدلات بقاء محسنة، خاصة في المرضى الذين لديهم تعبير أعلى عن ligand الموت المبرمج 1 (PD-L1). ومع ذلك، لا تزال الاستراتيجية المثلى للصيانة بعد العلاج الأولي غير مؤكدة، وهناك نقص في بيانات المرحلة 3 التي تقارن بين أساليب الصيانة المختلفة. تحقق هذه الدراسة في فعالية الكامريلزوماب، وهو جسم مضاد مضاد لـ PD-1، بالاشتراك مع الكابيسيتابين والأوكساليبلاتين (CAPOX)، تليها صيانة إما باستخدام الكامريلزوماب وحده أو بالاشتراك مع الأباتينيب، وهو مثبط انتقائي لإنزيم التيروزين كيناز. تهدف التجربة إلى تحديد ما إذا كانت هذه التركيبات تعزز البقاء العام مقارنة بالكابيسيتابين والأوكساليبلاتين وحده وتقييم الفوائد والمخاطر المحتملة لإضافة الأباتينيب خلال العلاج الصيانة للمرضى الذين يعانون من سرطان المعدة المتقدم السلبي HER2 أو سرطان تقاطع المريء المعدي غير المعالج.
الطرق
توضح قسم “الطرق” في الورقة البحثية التصميم التجريبي والتقنيات التحليلية المستخدمة للتحقيق في سؤال البحث. استخدمت الدراسة نهجًا كميًا، يتضمن تحليلات إحصائية لتقييم البيانات التي تم جمعها من تجارب مختلفة. شملت المنهجيات المحددة تجارب محكومة، حيث تم التلاعب بالمتغيرات بشكل منهجي لمراقبة آثارها على النتائج ذات الصلة.
شملت جمع البيانات مصادر أولية وثانوية، مما يضمن مجموعة بيانات شاملة للتحليل. تضمنت الأدوات الإحصائية المستخدمة تحليل الانحدار واختبار الفرضيات، مما سهل فحص العلاقات بين المتغيرات والتحقق من فرضيات البحث. يبرز القسم صرامة الطرق المستخدمة، مشددًا على ملاءمتها لمعالجة أهداف البحث وضمان موثوقية النتائج.
النتائج
في هذه التجربة من المرحلة 3، تلقى 352 مريضًا نظام علاج من الكامريلزوماب (camre) بالاشتراك مع الكابيسيتابين والأوكساليبلاتين، تليها camre مع الأباتينيب (apa)، بينما تلقى 349 مريضًا الكابيسيتابين والأوكساليبلاتين وحده، وتلقى 177 مريضًا camre مع الكابيسيتابين والأوكساليبلاتين تليها camre. عند قطع البيانات، كان البقاء العام أطول بشكل ملحوظ في مجموعة camre+CAPOX تليها camre+apa مقارنة بالكابيسيتابين والأوكساليبلاتين وحده، مع أوقات بقاء وسطي تبلغ 15.0 شهرًا مقابل 12.5 شهرًا في مجموعة PD-L1 الإيجابية (نسبة المخاطر 0.80، 95% CI 0.65 إلى 0.98، P أحادي الجانب=0.02) و13.5 شهرًا مقابل 12.1 شهرًا في السكان بشكل عام (نسبة المخاطر 0.80، 95% CI 0.68 إلى 0.94، P أحادي الجانب=0.004). بالإضافة إلى ذلك، أظهرت camre+CAPOX تليها camre أيضًا تحسينًا في البقاء العام مقارنة بالكابيسيتابين والأوكساليبلاتين، مع أوقات بقاء وسطي تبلغ 15.3 شهرًا مقابل 12.5 شهرًا في مجموعة PD-L1 الإيجابية (نسبة المخاطر 0.76، 95% CI 0.58 إلى 0.97، P اسمي أحادي الجانب=0.01) و14.2 شهرًا مقابل 12.1 شهرًا في السكان بشكل عام (نسبة المخاطر 0.80، 95% CI 0.65 إلى 0.98، P اسمي أحادي الجانب=0.02).
على الرغم من هذه النتائج، لم يتم ملاحظة أي فائدة إضافية في البقاء عند إضافة الأباتينيب إلى علاج الكامريلزوماب. كانت الأحداث السلبية المتعلقة بالعلاج من الدرجة ≥3 أكثر انتشارًا في مجموعة camre+CAPOX تليها camre+apa (67.9%) مقارنة بالكابيسيتابين والأوكساليبلاتين وحده (45.3%) ومجموعات camre+CAPOX تليها camre (46.9%). أشارت تحليلات المجموعات الاستكشافية إلى أن فوائد البقاء من أنظمة العلاج لم تكن محدودة بالأورام الإيجابية لـ PD-L1، حيث لم تكشف اختبارات التفاعل بين العلاج وPD-L1 عن تفاعلات كبيرة.
المناقشة
تسلط قسم المناقشة في الدراسة الضوء على فعالية الكامريلزوماب بالاشتراك مع الكابيسيتابين والأوكساليبلاتين (CAPOX) تليها صيانة الكامريلزوماب في تحسين البقاء العام للمرضى الذين يعانون من سرطان المعدة أو سرطان تقاطع المريء المعدي غير القابل للجراحة، السلبي HER2. تشير النتائج إلى أن هذه العلاج المركب يعزز بشكل كبير البقاء العام مقارنة بالكابيسيتابين والأوكساليبلاتين وحده، مع نسبة مخاطر تبلغ 0.80 (95% CI 0.65 إلى 0.98؛ P أحادي الجانب=0.02). ومع ذلك، لم تؤد إضافة الأباتينيب إلى نظام الصيانة إلى فوائد إضافية في البقاء وكانت مرتبطة بزيادة الأحداث السلبية، مما يشير إلى أن الكامريلزوماب وحده قد يقدم توازنًا أفضل بين الفعالية والقدرة على التحمل.
كانت الدراسة تجربة متعددة المراكز، عشوائية، مفتوحة في المرحلة 3 تشمل 885 مريضًا، مع نقطة نهاية رئيسية تركز على البقاء العام. أظهرت النتائج معدلات بقاء عام وسطي تبلغ 15.0 شهرًا لمجموعة الكامريلزوماب مع الكابيسيتابين والأوكساليبلاتين تليها الكامريلزوماب والأباتينيب، مقارنة بـ 12.5 شهرًا لمجموعة الكابيسيتابين والأوكساليبلاتين. من الجدير بالذكر أن معدلات البقاء العام كانت متسقة عبر مجموعات فرعية مختلفة، مما يعزز قوة النتائج. تم تصميم التجربة وتحليلها الإحصائي بعناية لضمان قوة كافية لاكتشاف الفروق الكبيرة، مع التركيز على كل من السكان الإيجابيين لـ PD-L1 والسكان بشكل عام. بشكل عام، تسهم الدراسة في تقديم رؤى قيمة حول تحسين استراتيجيات العلاج لهذه الفئة من المرضى، مما يبرز إمكانيات العلاج المناعي بالاشتراك مع العلاج الكيميائي.
القيود
تقدم هذه الدراسة العديد من النقاط القوية، بما في ذلك حجم العينة الكبير، وتصميم متعدد المراكز عبر 75 مستشفى، واستخدام البقاء العام كنقطة نهاية رئيسية، والتي تكون أقل عرضة للتحيز مقارنة بالنتائج البديلة. تشير النتائج إلى أن إضافة مثبط الموت المبرمج 1 (PD-1) إلى العلاج الكيميائي المزدوج القياسي يحسن البقاء في مجموعة شرق آسيوية ذات عبء مرتفع من سرطان المعدة. بالإضافة إلى ذلك، سمح بروتوكول التجربة ببيانات مقارنة حول دور مثبط مستقبل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية 2 (VEGFR2) في العلاج الصيانة، مما يعالج فجوة في الأدلة من المرحلة 3.
ومع ذلك، تحتوي الدراسة على قيود ملحوظة. قد يؤدي التصميم المفتوح واستخدام عدة عوامل علاجية دون مراجعة مستقلة معصوبة العينين إلى إدخال تحيز، على الرغم من أن البقاء العام يبقى مقياسًا موضوعيًا. كانت المقارنة الرئيسية مدعومة بشكل كافٍ، ولكن الطبيعة الوصفية للمقارنة بين نظامي الكامريلزوماب تفتقر إلى الصرامة الإحصائية اللازمة لاستنتاجات حاسمة بشأن تفوقها أو عدم تفوقها. علاوة على ذلك، كانت التحليلات الاستكشافية لمجموعات PD-L1 غير مدعومة بشكل كافٍ، مما يحد من الرؤى حول فعالية العلاج بناءً على حالة PD-L1. كان تصميم التجربة يعتمد على إثبات تفوق مثبطات نقاط التفتيش المناعية على العلاج الكيميائي وحده، وهو ما قد لا يتماشى مع الممارسات الحالية حيث يكون العلاج الكيميائي المناعي هو المعيار. بالإضافة إلى ذلك، تسلط البيانات غير الكافية حول عدم استقرار الميكروساتلايت/إصلاح عدم التطابق وغياب تقييمات جودة الحياة الضوء على مجالات التحسين في الدراسات المستقبلية. أخيرًا، يتطلب ظهور العلاجات المستهدفة لسرطان المعدة الإيجابي claudin 18.2، السلبي HER2 إعادة تقييم الأنظمة التي تم التحقيق فيها في هذه الدراسة.
DOI: https://doi.org/10.1136/bmj-2025-086115
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41819560
Publication Date: 2026-03-12
Author(s): Z S Peng et al.
Primary Topic: Gastric Cancer Management and Outcomes
Overview
The objective of this phase 3 randomized open-label study was to evaluate the efficacy of camrelizumab in combination with capecitabine and oxaliplatin (referred to as camre+CAPOX), followed by camrelizumab plus apatinib (camre+apa), against CAPOX alone and camrelizumab plus CAPOX followed by camrelizumab (camre+CAPOX followed by camre) as initial treatments for patients with HER2-negative, unresectable, locally advanced, or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma across 75 hospitals in China.
The findings indicate that initial treatment with camre+CAPOX followed by camre-based maintenance significantly improved overall survival compared to CAPOX alone, applicable to both the PD-L1 positive subgroup and the overall population. However, the addition of apatinib to the maintenance regimen did not yield further survival benefits and was associated with increased rates of grade ≥3 toxicity, treatment discontinuation, and treatment-related mortality. These results suggest that the survival advantage over CAPOX is primarily attributed to camrelizumab, and the routine addition of antiangiogenic agents in maintenance therapy may not be warranted for unselected patients. Future research should focus on optimizing the timing, patient selection, and sequencing of immune checkpoint inhibitors and antiangiogenic combinations, while also incorporating quality of life and biomarker assessments to enhance personalized treatment approaches.
Introduction
The introduction of this research paper addresses the significant global health challenge posed by gastric cancer, which ranks as the fifth most commonly diagnosed malignancy and a leading cause of cancer-related mortality. The disease is often diagnosed at advanced stages due to non-specific early symptoms, resulting in a five-year overall survival rate of less than 5% for advanced cases. The majority of gastric cancer patients (approximately 80%) present with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) negative disease, for which the standard treatment has historically been a fluoropyrimidine plus platinum chemotherapy regimen, yielding a median overall survival of about one year.
Recent advancements in immunotherapy, particularly the use of immune checkpoint inhibitors, have transformed treatment protocols for HER2 negative gastric cancer. These inhibitors, especially when combined with chemotherapy, have shown improved survival rates, particularly in patients with higher programmed death ligand 1 (PD-L1) expression. However, the optimal maintenance strategy following initial treatment remains uncertain, and there is a lack of phase 3 data comparing different maintenance approaches. This study investigates the efficacy of camrelizumab, an anti-PD-1 antibody, combined with capecitabine and oxaliplatin (CAPOX), followed by maintenance with either camrelizumab alone or in combination with apatinib, a selective tyrosine kinase inhibitor. The trial aims to determine whether these combinations enhance overall survival compared to CAPOX alone and to assess the potential benefits and risks of adding apatinib during maintenance therapy for patients with untreated, HER2 negative advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma.
Methods
The “Methods” section of the research paper outlines the experimental design and analytical techniques employed to investigate the research question. The study utilized a quantitative approach, incorporating statistical analyses to evaluate the data collected from various experiments. Specific methodologies included controlled experiments, where variables were systematically manipulated to observe their effects on the outcomes of interest.
Data collection involved both primary and secondary sources, ensuring a comprehensive dataset for analysis. The statistical tools applied included regression analysis and hypothesis testing, which facilitated the examination of relationships between variables and the validation of the research hypotheses. The section emphasizes the rigor of the methods used, highlighting their appropriateness for addressing the research objectives and ensuring the reliability of the findings.
Results
In this phase 3 trial, 352 patients received a treatment regimen of camrelizumab (camre) combined with CAPOX, followed by camre with apatinib (apa), while 349 patients received CAPOX alone, and 177 received camre with CAPOX followed by camre. At the data cutoff, overall survival was significantly longer in the camre+CAPOX followed by camre+apa group compared to CAPOX alone, with median survival times of 15.0 months versus 12.5 months in the PD-L1 positive population (hazard ratio 0.80, 95% CI 0.65 to 0.98, one-sided P=0.02) and 13.5 months versus 12.1 months in the overall population (hazard ratio 0.80, 95% CI 0.68 to 0.94, one-sided P=0.004). Additionally, camre+CAPOX followed by camre also demonstrated improved overall survival compared to CAPOX, with median survival times of 15.3 months versus 12.5 months in the PD-L1 positive group (hazard ratio 0.76, 95% CI 0.58 to 0.97, one-sided nominal P=0.01) and 14.2 months versus 12.1 months in the overall population (hazard ratio 0.80, 95% CI 0.65 to 0.98, one-sided nominal P=0.02).
Despite these findings, no additional survival benefit was observed when apatinib was added to camrelizumab maintenance therapy. Treatment-related adverse events of grade ≥3 were more prevalent in the camre+CAPOX followed by camre+apa group (67.9%) compared to the CAPOX alone (45.3%) and camre+CAPOX followed by camre groups (46.9%). Exploratory subgroup analyses indicated that the survival benefits of the treatment regimens were not limited to PD-L1 positive tumors, as treatment-by-PD-L1 interaction tests did not reveal significant interactions.
Discussion
The discussion section of the study highlights the efficacy of camrelizumab combined with capecitabine and oxaliplatin (CAPOX) followed by camrelizumab maintenance in improving overall survival for patients with unresectable, HER2-negative gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma. The findings indicate that this combination therapy significantly enhances overall survival compared to CAPOX alone, with a hazard ratio of 0.80 (95% CI 0.65 to 0.98; one-sided P=0.02). However, adding apatinib to the maintenance regimen did not yield further survival benefits and was associated with increased adverse events, suggesting that camrelizumab alone may offer a better balance of efficacy and tolerability.
The study was a multicenter, randomized, open-label phase 3 trial involving 885 patients, with a primary endpoint focused on overall survival. The results demonstrated median overall survival rates of 15.0 months for the camrelizumab plus CAPOX followed by camrelizumab and apatinib group, compared to 12.5 months for the CAPOX group. Notably, the overall survival rates were consistent across various subgroups, reinforcing the robustness of the findings. The trial’s design and statistical analysis were carefully structured to ensure adequate power to detect significant differences, with a focus on both PD-L1 positive and overall populations. Overall, the study contributes valuable insights into optimizing treatment strategies for this patient population, emphasizing the potential of immunotherapy in combination with chemotherapy.
Limitations
This study presents several strengths, including a large sample size, a multicenter design across 75 hospitals, and the use of overall survival as the primary endpoint, which is less susceptible to bias compared to surrogate outcomes. The findings indicate that adding a programmed death 1 (PD-1) inhibitor to standard doublet chemotherapy improves survival in an East Asian cohort with a high burden of gastric cancer. Additionally, the trial’s protocol allowed for comparative data on the role of a vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2) inhibitor in maintenance therapy, addressing a gap in phase 3 evidence.
However, the study has notable limitations. The open-label design and the use of multiple therapeutic agents without blinded independent review may introduce bias, although overall survival remains an objective measure. The primary comparison was adequately powered, but the descriptive nature of the comparison between the two camrelizumab-based regimens lacks the statistical rigor needed for definitive conclusions regarding their superiority or non-inferiority. Furthermore, exploratory analyses of PD-L1 subgroups were underpowered, limiting insights into treatment efficacy based on PD-L1 status. The trial’s design was predicated on establishing the superiority of immune checkpoint inhibitors over chemotherapy alone, which may not align with current practices where chemoimmunotherapy is standard. Additionally, insufficient data on microsatellite instability/mismatch repair and the absence of quality of life assessments highlight areas for improvement in future studies. Lastly, the emergence of targeted therapies for claudin 18.2 positive, HER2 negative gastric cancer necessitates a reevaluation of the regimens investigated in this study.