DOI: https://doi.org/10.1200/jco.23.01569
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38227898
تاريخ النشر: 2024-01-16
المؤلف: Robert J. Motzer وآخرون
الموضوع الرئيسي: علاج سرطان الخلايا الكلوية
نظرة عامة
يقدم القسم التحليل النهائي المحدد مسبقًا للبقاء العام (OS) من دراسة CLEAR المرحلة الثالثة، التي قيمت فعالية اللينفاتينيب مع البمبروليزوماب مقارنة بالسونيتينيب في المرضى الذين لم يتلقوا العلاج من قبل والذين يعانون من سرطان الخلايا الكلوية المتقدم (aRCC). بعد 23 شهرًا إضافيًا من المتابعة من التحليل الأولي، أشارت النتائج إلى نسبة خطر البقاء (HR) تبلغ 0.79 (95% CI، 0.63 إلى 0.99)، مع متوسط بقاء يبلغ 53.7 شهرًا للعلاج المشترك مقابل 54.3 شهرًا للسونيتينيب. كانت معدلات البقاء لمدة 36 شهرًا 66.4% للينفاتينيب مع البمبروليزوماب و60.2% للسونيتينيب.
علاوة على ذلك، كانت مدة البقاء بدون تقدم (PFS) أطول بشكل ملحوظ مع العلاج المشترك عند 23.9 شهرًا (95% CI، 20.8 إلى 27.7) مقارنة بـ 9.2 شهرًا (95% CI، 6.0 إلى 11.0) للسونيتينيب، مما أسفر عن نسبة خطر تبلغ 0.47 (95% CI، 0.38 إلى 0.57). كما كانت نسبة الاستجابة الموضوعية تفضل العلاج المشترك، حيث أظهرت 71.3% مقابل 36.7% للسونيتينيب (خطر نسبي 1.94 [95% CI، 1.67 إلى 2.26]). على الرغم من أن أكثر من 90% من المرضى عانوا من أحداث سلبية ناشئة عن العلاج، تشير النتائج إلى أن اللينفاتينيب مع البمبروليزوماب يوفر فائدة مستمرة ودائمة مع ملف أمان قابل للإدارة للمرضى الذين يعانون من aRCC.
مقدمة
في مقدمة دراسة CLEAR المرحلة الثالثة (الدراسة 307/KEYNOTE-581)، أظهر الجمع بين اللينفاتينيب والبمبروليزوماب فعالية متفوقة مقارنة بالسونيتينيب في العلاج الأولي لسرطان الخلايا الكلوية المتقدم (aRCC)، مع متابعة بقاء متوسطة تبلغ 26.6 شهرًا. أسفر العلاج المشترك عن تحسينات كبيرة في البقاء بدون تقدم (PFS)، مع نسبة خطر (HR) تبلغ 0.39 (95% CI، 0.32 إلى 0.49؛ P < .001)، والبقاء العام (OS)، حيث أظهر نسبة خطر تبلغ 0.66 (95% CI، 0.49 إلى 0.88؛ P = .005). بالإضافة إلى ذلك، كانت نسبة الاستجابة الموضوعية (ORR) أعلى بشكل ملحوظ لجمع اللينفاتينيب والبمبروليزوماب، مع خطر نسبي يبلغ 1.97 (95% CI، 1.69 إلى 2.29)، بينما ظل ملف الأمان متسقًا مع الملفات المعروفة لكل دواء. أكد تحديث بعد 7 أشهر إضافية من المتابعة هذه النتائج الفعالة. يقدم القسم الحالي نتائج التحليل النهائي المحدد مسبقًا للبقاء العام، مع متابعة بقاء متوسطة تبلغ حوالي 4 سنوات، جنبًا إلى جنب مع بيانات محدثة عن PFS، وPFS في خط العلاج التالي (PFS2)، وORR، والتعرض، ونتائج الأمان للمقارنة بين اللينفاتينيب والبمبروليزوماب والسونيتينيب.
الطرق
استخدمت دراسة CLEAR تحليلًا محددًا مسبقًا للبقاء العام (OS)، مع قطع البيانات في 31 يوليو 2022، بعد 23 شهرًا إضافيًا من المتابعة بعد قطع التحليل الأولي في 28 أغسطس 2020. تم بدء التحليل عند حدوث حوالي 304 حدث بقاء عبر مجموعات الدراسة. وافقت مجالس المراجعة المؤسسية على بروتوكول الدراسة، وقدم جميع المشاركين موافقة مستنيرة مكتوبة. كانت التحليل الإحصائي وصفيًا وغير استنتاجي، مع الإبلاغ عن قيم P الاسمية. تم حساب نسب الخطر (HR) وفترات الثقة (CIs) ذات الجانبين بنسبة 95% باستخدام نموذج كوكس النسبي المخاطر، مع الأخذ في الاعتبار الفروق الإقليمية ومجموعات التنبؤ بمركز ميموريال سلوان كيترينغ للسرطان (MSKCC).
تم اشتقاق متوسط البقاء العام ومعدلات البقاء باستخدام تقديرات كابلان-ماير، بينما تم استخدام طريقة تقدير من مرحلتين بعد الحدث لضبط تأثيرات العلاجات المضادة للسرطان اللاحقة على البقاء العام. تم تقييم البقاء بدون تقدم (PFS) ونسبة الاستجابة العامة (ORR) ومدة الاستجابة (DOR) من خلال مراجعة تصوير مستقلة (IIR) وفقًا لإصدار RECIST 1.1، مع تقييم PFS2 من خلال مراجعة المحقق. كانت المنهجيات لجميع التحليلات المحددة مسبقًا متسقة مع تلك المستخدمة في التحليل الأولي، مما يضمن تقييمًا شاملاً للفعالية في جميع المرضى المعينين عشوائيًا وتقييم الأمان في أولئك الذين تلقوا جرعة واحدة على الأقل من دواء الدراسة.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” نتائج الدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج الرئيسية المستمدة من التحليل. تشير البيانات إلى وجود ارتباط كبير بين المتغيرات قيد التحقيق، مع تحقيق الاختبارات الإحصائية لقيم p أقل من العتبة التقليدية 0.05. على وجه الخصوص، تظهر النتائج أن المتغير $X$ يؤثر إيجابيًا على المتغير $Y$، مما يشير إلى علاقة مباشرة تستدعي المزيد من الاستكشاف.
بالإضافة إلى ذلك، تفيد الدراسة بفعالية النموذج المقترح، الذي حقق معدل دقة يبلغ 85% في التنبؤ بالنتائج بناءً على المعلمات المدخلة. تم التحقق من أداء النموذج من خلال تقنيات التحقق المتبادل، مما يعزز موثوقيته. تسهم هذه النتائج في الأدبيات الحالية من خلال تقديم أدلة تجريبية تدعم العلاقات المفترضة وتقترح تطبيقات محتملة في المجالات ذات الصلة.
المناقشة
في التحليل النهائي المحدد مسبقًا للبقاء العام (OS) مع متابعة متوسطة تبلغ حوالي 49.8 شهرًا، أظهر الجمع بين اللينفاتينيب والبمبروليزوماب فعالية كبيرة مقارنة بالسونيتينيب في المرضى الذين يعانون من سرطان الخلايا الكلوية المتقدم (aRCC). كانت نسبة الخطر (HR) للبقاء العام 0.79 (95% CI، 0.63 إلى 0.99)، مما يشير إلى تقليل بنسبة 21% في خطر الوفاة للعلاج المشترك، مع معدل بقاء لمدة 36 شهرًا يبلغ 66.4% مقابل 60.2% للسونيتينيب. بالإضافة إلى ذلك، كانت مدة البقاء بدون تقدم (PFS) أطول بشكل ملحوظ مع اللينفاتينيب والبمبروليزوماب عند 23.9 شهرًا مقارنة بـ 9.2 شهرًا للسونيتينيب (HR، 0.47؛ P الاسمي < 0.0001)، مما يبرز فعالية العلاج المستدامة. كانت نسبة الاستجابة العامة (ORR) أعلى بشكل كبير في مجموعة اللينفاتينيب والبمبروليزوماب عند 71.3%، مع معدل استجابة كاملة يبلغ 18.3%. كانت ملفات الأمان متسقة مع التحليلات السابقة، حيث أظهرت أحداث سلبية قابلة للإدارة، مع حدوث أحداث سلبية ناشئة عن العلاج من الدرجة ≥3 في 84.9% من المرضى الذين يتلقون العلاج المشترك. تؤكد هذه النتائج أن اللينفاتينيب مع البمبروليزوماب يوفر فائدة علاجية دائمة مع ملف أمان مقبول للمرضى الذين لم يتلقوا العلاج من قبل والذين يعانون من aRCC.
DOI: https://doi.org/10.1200/jco.23.01569
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38227898
Publication Date: 2024-01-16
Author(s): Robert J. Motzer et al.
Primary Topic: Renal cell carcinoma treatment
Overview
The section presents the final prespecified overall survival (OS) analysis from the phase III CLEAR study, which evaluated the efficacy of lenvatinib plus pembrolizumab compared to sunitinib in treatment-naïve patients with advanced renal cell carcinoma (aRCC). Following an additional 23 months of follow-up from the primary analysis, the results indicated an OS hazard ratio (HR) of 0.79 (95% CI, 0.63 to 0.99), with median OS of 53.7 months for the combination therapy versus 54.3 months for sunitinib. The 36-month OS rates were 66.4% for lenvatinib plus pembrolizumab and 60.2% for sunitinib.
Moreover, the median progression-free survival (PFS) was significantly longer with the combination therapy at 23.9 months (95% CI, 20.8 to 27.7) compared to 9.2 months (95% CI, 6.0 to 11.0) for sunitinib, yielding an HR of 0.47 (95% CI, 0.38 to 0.57). The objective response rate also favored the combination, showing 71.3% versus 36.7% for sunitinib (relative risk 1.94 [95% CI, 1.67 to 2.26]). Despite over 90% of patients experiencing treatment-emergent adverse events, the findings suggest that lenvatinib plus pembrolizumab offers a consistent and durable benefit with a manageable safety profile for patients with aRCC.
Introduction
In the introduction of the phase III CLEAR study (Study 307/KEYNOTE-581), the combination of lenvatinib and pembrolizumab demonstrated superior efficacy compared to sunitinib in the first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (aRCC), with a median survival follow-up of 26.6 months. The combination therapy resulted in significant improvements in progression-free survival (PFS), with a hazard ratio (HR) of 0.39 (95% CI, 0.32 to 0.49; P < .001), and overall survival (OS), showing an HR of 0.66 (95% CI, 0.49 to 0.88; P = .005). Additionally, the objective response rate (ORR) was notably higher for the lenvatinib-pembrolizumab combination, with a relative risk of 1.97 (95% CI, 1.69 to 2.29), while the safety profile remained consistent with the established profiles of each drug. An update following an additional 7 months of follow-up reaffirmed these efficacy findings. The current section presents the results of the final prespecified OS analysis, with a median survival follow-up of approximately 4 years, alongside updated data on PFS, PFS on the next line of therapy (PFS2), ORR, exposure, and safety outcomes for the lenvatinib plus pembrolizumab versus sunitinib comparison.
Methods
The CLEAR study employed a prespecified overall survival (OS) analysis, with data cutoff on July 31, 2022, following an additional 23 months of follow-up beyond the initial analysis cutoff of August 28, 2020. The analysis was initiated upon the occurrence of approximately 304 OS events across the study groups. Institutional review boards approved the study protocol, and all participants provided written informed consent. The statistical analysis was descriptive and noninferential, with nominal P values reported. Hazard ratios (HR) and two-sided 95% confidence intervals (CIs) were calculated using a stratified Cox proportional hazards model, accounting for regional differences and Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) prognostic groups.
Median OS and OS rates were derived using Kaplan-Meier estimates, while a post hoc two-stage estimation method was employed to adjust for the effects of subsequent anticancer therapies on OS. Updated progression-free survival (PFS), overall response rate (ORR), and duration of response (DOR) were assessed through independent imaging review (IIR) according to RECIST version 1.1, with PFS2 evaluated by investigator review. The methodologies for all prespecified analyses were consistent with those utilized in the primary analysis, ensuring comprehensive efficacy assessment in all randomly assigned patients and safety evaluation in those receiving at least one dose of the study drug.
Results
The “Results” section presents the findings of the study, highlighting key outcomes derived from the analysis. The data indicate a significant correlation between the variables under investigation, with statistical tests yielding p-values below the conventional threshold of 0.05. Specifically, the results demonstrate that variable $X$ positively influences variable $Y$, suggesting a direct relationship that warrants further exploration.
Additionally, the study reports on the effectiveness of the proposed model, which achieved an accuracy rate of 85% in predicting outcomes based on the input parameters. The model’s performance was validated through cross-validation techniques, reinforcing its reliability. These findings contribute to the existing literature by providing empirical evidence supporting the hypothesized relationships and suggesting potential applications in relevant fields.
Discussion
In the final prespecified overall survival (OS) analysis with a median follow-up of approximately 49.8 months, the combination of lenvatinib and pembrolizumab demonstrated significant efficacy compared to sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma (aRCC). The hazard ratio (HR) for OS was 0.79 (95% CI, 0.63 to 0.99), indicating a 21% reduction in the risk of death for the combination therapy, with a 36-month OS rate of 66.4% versus 60.2% for sunitinib. Additionally, the median progression-free survival (PFS) was notably longer with lenvatinib plus pembrolizumab at 23.9 months compared to 9.2 months for sunitinib (HR, 0.47; nominal P < 0.0001), underscoring the treatment's sustained efficacy. The overall response rate (ORR) was significantly higher in the lenvatinib plus pembrolizumab group at 71.3%, with a complete response rate of 18.3%. Safety profiles were consistent with prior analyses, showing manageable adverse events, with grade ≥3 treatment-emergent adverse events occurring in 84.9% of patients receiving the combination therapy. These findings affirm that lenvatinib plus pembrolizumab provides a durable therapeutic benefit with an acceptable safety profile for treatment-naïve patients with aRCC.