DOI: https://doi.org/10.1038/s41421-025-00857-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41495038
تاريخ النشر: 2026-01-06
المؤلف: Jiakun Xiang وآخرون
الموضوع الرئيسي: تنظيم الشهية والسمنة
نظرة عامة
تبحث هذه الدراسة في العوامل الإدراكية التي تؤثر على الشهية واستهلاك الطعام، خاصة في سياق السمنة. تستخدم الدراسة تصوير الكالسيوم في الفئران المتحركة بحرية لإظهار أن الخلايا العصبية في القشرة القبلية (PrL) تظهر مرونة تعتمد على النشاط عند تعرضها لإشارات بيئية متعلمة مرتبطة بنظام غذائي عالي الدهون (HFD). وُجد أن النشاط العصبي في PrL يتنبأ بمدة استهلاك الطعام، مما يشير إلى وجود رابط كبير بين المرونة العصبية وسلوك الأكل.
كشفت التحليلات النسخية عن تغييرات ملحوظة في عمليات الأيض ATP داخل PrL بعد التعلم المرتبط بـ HFD. من المهم أن نقص AMPKβ2، وهو وحدة فرعية من كيناز البروتين المنشط بـ AMP (AMPK) الذي يراقب مستويات ATP، أدى إلى تعطيل مرونة PrL أثناء التعلم المرتبط بـ HFD ومنع الإفراط في استهلاك الأطعمة اللذيذة المدفوعة بالإشارات. بالإضافة إلى ذلك، حددت الدراسة أن نشاط إسقاطات CaMKIIα+ العصبية من PrL إلى خلايا الأوركسين في الوطاء الجانبي ضروري للإفراط في استهلاك HFD في السياقات المشروطة. توفر هذه النتائج إطارًا خلويًا وجزيئيًا لفهم المسارات القشرية-الوطائية التي تنظم الإفراط في استهلاك الأنظمة الغذائية عالية الدهون المدفوعة بالإشارات، مما يشير إلى أن استهداف AMPKβ2 قد يكون استراتيجية قابلة للتطبيق لمعالجة اضطرابات الأكل.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث التنظيم المعقد لسلوك التغذية في الثدييات، مع تسليط الضوء على التفاعل بين إشارات المغذيات المنزلية، والإشارات البيئية، والعوامل الإدراكية. تؤكد على أنه بينما تعتبر الإشارات الفسيولوجية مثل الجوع والشبع ضرورية للبقاء، فإنها تتأثر بشكل كبير بالارتباطات المتعلمة مع المحفزات البيئية، مما يمكن أن يؤدي إلى زيادة استهلاك الأطعمة اللذيذة والغنية بالسعرات الحرارية. قد تسهم هذه الآلية التكيفية، على الرغم من فائدتها في البيئات التي تعاني من نقص الموارد، في أزمة السمنة في سياق اليوم الذي يتسم بوفرة الأطعمة عالية السعرات الحرارية.
تم تحديد القشرة الجبهية الوسطى (mPFC) كركيزة عصبية رئيسية تشارك في تنظيم الدافع الشهي، مع وجود أدلة تشير إلى أن نشاطها يرتبط بسلوك التغذية والرغبات. تشير الورقة إلى أن مناطق فرعية متميزة من mPFC، مثل القشرة القبلية (PrL)، قد تلعب أدوارًا محددة في سلوكيات التغذية، إلا أن وظائفها لا تزال بحاجة إلى توضيح. بالإضافة إلى ذلك، يتم مناقشة دور كيناز البروتين المنشط بـ AMP (AMPK) في توازن الطاقة وتنظيم التغذية، خاصة تنشيطه استجابة للإشارات الغذائية. تستخدم الدراسة تقنيات متقدمة للتحقيق في كيفية ترميز خلايا PrL العصبية للإشارات البيئية المرتبطة باستهلاك نظام غذائي عالي الدهون (HFD)، كاشفة أن نقص AMPKβ2 يعطل هذا الترميز ويساهم في الإفراط في الأكل. تشير هذه النتائج إلى استراتيجيات علاجية محتملة لمعالجة اضطرابات الأكل من خلال استهداف مسارات عصبية وآليات جزيئية محددة تشارك في سلوك التغذية.
طرق البحث
في هذه الدراسة، تم استخدام نماذج مختلفة من الفئران للتحقيق في تأثيرات تعديلات جينية محددة على السلوك والفسيولوجيا. تم الحصول على فئران CaMKIIα-cre (السلالة 005359) وفئران Rosa26 Ai14/+ (السلالة 007914) من مختبر جاكسون، بينما تم الحصول على خطوط ترانسجينية مخصصة، بما في ذلك Hcrt-IRES-Cre وPrkab2 fl/fl، من GemPharmatech وCyagen، على التوالي. التزمت جميع الإجراءات التجريبية بالمعايير الأخلاقية التي وضعتها لجنة رعاية واستخدام الحيوانات في قسم علوم الحيوانات المخبرية في جامعة فودان. شملت الدراسة كل من الفئران الذكور والإناث من سلالة C57BL/6 J والفئران الترنسجينية، جميعها كانت هتيروزيجوت بالنسبة لجينات CaMKIIα-cre وHcrt-cre.
كانت الفئران المستخدمة في الجراحة الستيريوتاكسية تبلغ من العمر 8 أسابيع على الأقل وتم الحفاظ عليها تحت دورة ضوء/ظلام مسيطر عليها لمدة 12 ساعة مع وصول غير مقيد إلى الطعام والماء، باستثناء خلال ظروف تجريبية محددة مثل إعادة التغذية بعد الصيام والتغذية المرتبطة بالسياق. تم إجراء تقييمات سلوكية خلال المرحلة النشطة من دورة الظلام. قبل التجارب التي تتضمن تناول نظام غذائي عالي الدهون (HFD)، تم تكييف الفئران مع HFD لمدة ثلاثة أيام متتالية. شملت الدراسة ضوابط ناقلات فيروسية، لكنها لم تتضمن فئران ضابطة غير جراحية أو غير فيروسية.
النتائج
تظهر نتائج هذه الدراسة أن خلايا PrL CaMKIIα+ العصبية تنشط بشكل كبير استجابة لاستهلاك نظام غذائي عالي الدهون (HFD) والسياقات البيئية المرتبطة. كشفت التجارب السلوكية أن الفئران استهلكت المزيد من HFD عندما كانت في سياق مرتبط سابقًا بـ HFD، بينما ظل استهلاك الطعام العادي غير متأثر بسياقه المرتبط. تم تقييم النشاط العصبي من خلال تعبير Fos في مناطق مختلفة من الدماغ، مما يظهر زيادة في عدد خلايا Fos+ في PrL واللوزة المركزية (CeA) خلال التعرض للسياق المرتبط بـ HFD. ومن الجدير بالذكر أن عدد خلايا Fos+ في PrL ارتبط باستهلاك HFD، مما يشير إلى دورها في ترميز الاستجابات الشهية المتأثرة بلذة الطعام والإشارات البيئية.
كشفت التحليلات الإضافية باستخدام الفوتومترية الليفية وتصوير الكالسيوم على مستوى الخلية الواحدة أن خلايا PrL CaMKIIα+ العصبية تظهر مرونة تعتمد على النشاط، مع تنشيط مجموعات متميزة خلال استهلاك HFD في السياقات المشروطة مقابل السياقات المحايدة. وجدت الدراسة أن نسبة كبيرة من الخلايا العصبية التي تم تنشيطها خلال تناول HFD كانت فريدة للسياق المشروط، مما يشير إلى أن هذه الخلايا العصبية ترمز لإشارات بيئية محددة مرتبطة بالطعام. بالإضافة إلى ذلك، كان نشاط خلايا PrL CaMKIIα+ متنبئًا باستهلاك HFD، مما يبرز دورها الحاسم في الآليات العصبية التي تكمن وراء الدافع الشهي وتأثير الارتباطات المتعلمة على سلوك التغذية.
المناقشة
توضح النتائج المقدمة في هذا القسم دور خلايا PrL CaMKIIα+ العصبية في تنظيم استهلاك نظام غذائي عالي الدهون (HFD) ضمن إطار سياقي. استخدمت الدراسة تقنيات ضوئية لتنشيط هذه الخلايا العصبية، كاشفة أنه على الرغم من استجابتها لاستهلاك HFD، إلا أن تنشيطها لم يغير بشكل كبير إجمالي استهلاك الطعام عند تقييمه بشكل منفصل. ومع ذلك، عندما تم إدخال الإشارات السياقية، أدى التحفيز الضوئي لهذه الخلايا العصبية إلى زيادة ملحوظة في استهلاك HFD مقارنة بالضوابط، مما يشير إلى دورها الحاسم في ربط السياقات البيئية بسلوك التغذية. ومن الجدير بالذكر أن الدراسة أظهرت أيضًا أن تثبيط هذه الخلايا العصبية منع تطوير تفضيل مكان مشروط لبيئات مرتبطة بـ HFD، مما يبرز أهميتها في التغذية المدفوعة بالإشارات.
أظهرت التحقيقات الإضافية في الآليات الجزيئية أن إشارة AMPKβ2 في PrL حيوية لتوسط الإفراط في استهلاك HFD استجابة للإشارات البيئية. أشار تسلسل RNA إلى تغييرات كبيرة في التعبير الجيني المتعلقة بالتعلم الارتباطي وأيض ATP في الفئران المعرضة لسياقات مرتبطة بـ HFD. وجدت الدراسة أن ديناميات ATP في PrL ترتبط عكسيًا بسلوك التغذية، مما يشير إلى وجود رابط بين حالة الطاقة وإشارات التغذية. بالإضافة إلى ذلك، أدى نقص AMPKβ2 في PrL إلى إضعاف قدرة الخلايا العصبية على توقع استهلاك HFD وتقليل نشاطها خلال فترات التغذية، مما يبرز ضرورة AMPKβ2 لترميز الخلايا العصبية للإشارات السياقية المرتبطة بالطعام اللذيذ.
أخيرًا، استكشفت الأبحاث الاتصال بين خلايا PrL والوطاء الجانبي (LH)، محددة مسار PrL→LH كمسار رئيسي في توسيط تناول HFD استجابة للإشارات السياقية. أدى التحفيز الضوئي لهذا المسار إلى زيادة استهلاك HFD في السياقات المرتبطة، بينما أدى التثبيط إلى القضاء على تفضيل المكان ومنع الإفراط في الاستهلاك. تم تحديد أن الغالبية العظمى من الخلايا العصبية المنشطة في LH كانت إيجابية للأوركسين، مما يشير إلى أن مسار PrL→LH يؤثر بشكل أساسي على سلوك التغذية من خلال إشارة الأوركسين. مجتمعة، توضح هذه النتائج تفاعلًا معقدًا بين النشاط العصبي، وإشارات الأيض، والسياق البيئي في تنظيم سلوك التغذية، خاصة في سياق الأطعمة اللذيذة.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41421-025-00857-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41495038
Publication Date: 2026-01-06
Author(s): Jiakun Xiang et al.
Primary Topic: Regulation of Appetite and Obesity
Overview
This research investigates the cognitive factors influencing appetite and food consumption, particularly in the context of obesity. The study employs calcium imaging in freely moving mice to demonstrate that neurons in the prelimbic cortex (PrL) exhibit activity-dependent plasticity when exposed to learned environmental cues associated with a high-fat diet (HFD). The neuronal activity in the PrL was found to predict the duration of food consumption, indicating a significant link between neural plasticity and eating behavior.
Transcriptomic analyses revealed notable changes in ATP metabolic processes within the PrL following HFD-related learning. Importantly, the depletion of AMPKβ2, a subunit of AMP-activated protein kinase (AMPK) that monitors ATP levels, disrupted PrL plasticity during HFD associative learning and inhibited cue-driven overconsumption of palatable foods. Additionally, the study identified that the activity of CaMKIIα+ neuronal projections from the PrL to orexin neurons in the lateral hypothalamus is essential for HFD overconsumption in conditioned contexts. These findings provide a cellular and molecular framework for understanding the cortical-hypothalamic pathways that regulate cue-evoked overconsumption of high-fat diets, suggesting that targeting AMPKβ2 could be a viable strategy for addressing eating disorders.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the complex regulation of feeding behavior in mammals, highlighting the interplay between homeostatic nutrient signals, environmental cues, and cognitive factors. It emphasizes that while physiological signals like hunger and satiety are crucial for survival, they are significantly influenced by learned associations with environmental stimuli, which can lead to increased consumption of highly palatable and calorie-dense foods. This adaptive mechanism, while beneficial in resource-scarce environments, may contribute to the obesity crisis in today’s obesogenic context, where high-calorie foods are readily available.
The medial prefrontal cortex (mPFC) is identified as a key neural substrate involved in regulating appetitive drive, with evidence suggesting that its activity correlates with feeding behavior and cravings. The paper notes that distinct subregions of the mPFC, such as the prelimbic cortex (PrL), may play specific roles in feeding behaviors, yet their functions remain to be clarified. Additionally, the role of AMP-activated protein kinase (AMPK) in energy homeostasis and feeding regulation is discussed, particularly its activation in response to nutritional signals. The study employs advanced techniques to investigate how PrL neurons encode environmental cues associated with high-fat diet (HFD) consumption, revealing that AMPKβ2 depletion disrupts this encoding and contributes to overeating. These findings suggest potential therapeutic strategies for addressing eating disorders by targeting specific neural pathways and molecular mechanisms involved in feeding behavior.
Methods
In this study, various mouse models were utilized to investigate the effects of specific genetic modifications on behavior and physiology. The CaMKIIα-cre mice (strain 005359) and Rosa26 Ai14/+ mice (strain 007914) were sourced from The Jackson Laboratory, while customized transgenic lines, including Hcrt-IRES-Cre and Prkab2 fl/fl, were obtained from GemPharmatech and Cyagen, respectively. All experimental procedures adhered to ethical standards set by the Animal Care and Use Committee of the Department of Laboratory Animal Science at Fudan University. The study involved both male and female C57BL/6 J and transgenic mice, all of which were heterozygous for the CaMKIIα-cre and Hcrt-cre genes.
Mice used for stereotaxic surgery were at least 8 weeks old and maintained under a controlled 12-hour light/dark cycle with unrestricted access to food and water, except during specific experimental conditions such as fasted refeeding and context-paired feeding. Behavioral assessments were conducted during the active phase of the dark cycle. Prior to experiments involving high-fat diet (HFD) intake, mice were acclimatized to the HFD for three consecutive days. The study included viral vector controls, but did not incorporate sham-operated or nonviral control mice.
Results
The results of this study demonstrate that PrL CaMKIIα+ neurons are significantly activated in response to high-fat diet (HFD) consumption and the associated environmental contexts. Behavioral experiments revealed that mice consumed more HFD when in a context previously paired with HFD, while chow consumption remained unaffected by its paired context. Neural activity was assessed through Fos expression in various brain regions, showing increased Fos+ cell counts in the PrL and central amygdala (CeA) during exposure to the HFD-paired context. Notably, the number of Fos+ cells in the PrL correlated with HFD intake, indicating its role in encoding appetitive responses influenced by food palatability and environmental cues.
Further analysis using fiber photometry and single-cell calcium imaging revealed that PrL CaMKIIα+ neurons exhibit activity-dependent plasticity, with distinct populations activated during HFD consumption in conditioned versus neutral contexts. The study found that a significant proportion of neurons activated during HFD feeding were unique to the conditioned context, suggesting that these neurons encode specific environmental cues associated with food. Additionally, the activity of PrL CaMKIIα+ neurons was predictive of HFD consumption, highlighting their critical role in the neural mechanisms underlying appetitive motivation and the influence of learned associations on feeding behavior.
Discussion
The findings presented in this section elucidate the role of PrL CaMKIIα+ neurons in regulating high-fat diet (HFD) consumption within a contextual framework. The study employed optogenetic techniques to activate these neurons, revealing that while they are responsive to HFD consumption, their activation did not significantly alter overall food intake when assessed in isolation. However, when contextual cues were introduced, optogenetic stimulation of these neurons led to a marked increase in HFD consumption compared to controls, indicating their critical role in linking environmental contexts to feeding behavior. Notably, the study also demonstrated that the inhibition of these neurons prevented the development of a conditioned place preference for HFD-paired environments, underscoring their importance in cue-driven feeding.
Further investigation into the molecular mechanisms revealed that AMPKβ2 signaling in the PrL is pivotal for mediating HFD overconsumption in response to environmental cues. RNA sequencing indicated significant changes in gene expression related to associative learning and ATP metabolism in mice exposed to HFD-paired contexts. The study found that ATP dynamics in the PrL inversely correlated with feeding behavior, suggesting a link between energy status and feeding cues. Additionally, the depletion of AMPKβ2 in the PrL impaired the ability of neurons to predict HFD consumption and diminished their activity during feeding bouts, highlighting the necessity of AMPKβ2 for the neural encoding of contextual cues associated with palatable food.
Lastly, the research explored the connectivity between PrL neurons and the lateral hypothalamus (LH), identifying the PrL→LH circuit as a key pathway in mediating HFD intake in response to contextual cues. Optogenetic stimulation of this circuit increased HFD consumption in paired contexts, while inhibition eliminated place preference and prevented overconsumption. The majority of activated neurons in the LH were identified as orexin-positive, suggesting that the PrL→LH circuit primarily influences feeding behavior through orexin signaling. Collectively, these findings illustrate a complex interplay between neuronal activity, metabolic signaling, and environmental context in regulating feeding behavior, particularly in the context of palatable foods.