DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-023-02729-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38287166
تاريخ النشر: 2024-01-29
المؤلف: Gargi Banerjee وآخرون
الموضوع الرئيسي: أمراض البريون وطيات البروتين الخاطئة
نظرة عامة
تناقش هذه القسم الخصائص المرضية لمرض الزهايمر (AD)، والتي تشمل ترسب الأميلويد بيتا (Aβ) والتشابكات العصبية من تاو المفرط الفسفرة. يبرز المؤلفون أدلة وراثية وبيومترية مثيرة تدعم أن Aβ هو عامل مسبب رئيسي في AD. يشيرون إلى النتائج السابقة لانتقال مرض Aβ المرضي والاعتلال الوعائي الأميلويدي الدماغي (CAA) في الأفراد الذين أصيبوا بمرض كروتزفيلد-جاكوب الإعاشي (iCJD) بعد تلقيهم هرمون النمو النخاعي المشتق من جثث ملوثة (c-hGH). يثير هذا المخاوف بشأن إمكانية أن يتطور مرض الزهايمر لاحقًا في الحياة لدى متلقي c-hGH الذين لم يتعرضوا لـ iCJD.
يقدم البحث حالات لمتلقي c-hGH الذين أظهروا الخرف وتغيرات بيومترية تتماشى مع AD، مما يشير إلى وجود أشكال مكتسبة بيئيًا من AD، مشابهة لـ iCJD، إلى جانب الأشكال المتقطعة والموروثة الأكثر شيوعًا. بينما يشير المؤلفون إلى أن AD الإعاشي قد يكون نادرًا وأن انتقال Aβ لا يحدث من خلال التفاعلات اليومية المعتادة، فإنهم يؤكدون على أهمية مراجعة الممارسات الطبية والجراحية لمنع الانتقال العرضي. علاوة على ذلك، يرسمون أوجه شبه بين تجمعات Aβ والبريون التقليدي، مما يشير إلى أن الاستراتيجيات العلاجية التي تستهدف هذه التجمعات قد تختار عن غير قصد متغيرات مقاومة بسبب التنوع الهيكلي لـ Aβ المتكاثر.
الطرق
في هذه الدراسة، تم جمع البيانات خلال الرعاية السريرية الروتينية وتم إلغاء تعريفها لاحقًا لضمان سرية المرضى. التزمت التحليلات بجميع اللوائح الأخلاقية ذات الصلة، مما يضمن الامتثال للإرشادات المعمول بها لاستخدام البيانات السريرية. يتم تقديم مزيد من التفاصيل حول المنهجيات المستخدمة في الأقسام التالية من الورقة.
النتائج
في هذا القسم، يقدم المؤلفون نتائج من مراجعة التحقيقات السريرية المتعلقة بالمرضى الذين تم تشخيصهم بمرض الزهايمر. استوفى مريضان، أحدهما يعاني من فقدان الذاكرة والآخر غير مصاب بفقدان الذاكرة، معايير الأميلويد/تاو/التنكس العصبي (AT(N))، مما يؤكد تشخيصهم لمرض الزهايمر من خلال تغيرات بيومترية. أظهر مريض ثالث فقدانًا تدريجيًا في حجم الدماغ يتماشى مع التنكس العصبي، على الرغم من عدم وجود دراسات بيومترية جزيئية. من بين الحالات غير المصابة بفقدان الذاكرة، أظهر مريض واحد ارتفاعًا في مستوى تاو الكلي في السائل الدماغي الشوكي (CSF) وتاو المفسفر، بينما كشفت الفحوصات بعد الوفاة عن ترسبات غير محددة من الأميلويد بيتا (Aβ).
يستكشف المؤلفون تفسيرات بديلة محتملة للتدهور المعرفي الملحوظ في هؤلاء المرضى، بما في ذلك الإعاقات الفكرية في الطفولة، والتشخيصات الأساسية التي تسبب نقص هرمون النمو، وتأثيرات العلاج الإشعاعي على الرأس. يستنتجون أن هذه العوامل لا تفسر بشكل كافٍ التدهور المعرفي السريع والملفات البيومترية الملاحظة، مع التأكيد بشكل خاص على أن نقص هرمون النمو والعلاج الإشعاعي من غير المحتمل أن يفسرا النتائج. يبرز المؤلفون الدور المهم لانتقال Aβ الإعاشي، خاصة من خلال هرمون النمو المشتق من جثث البشر، كآلية محتملة للمرض الزهايمري الملحوظ في هؤلاء المرضى.
المناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على ظهور عروض سريرية جديدة لدى متلقي هرمون النمو البشري المشتق من الجثث (c-hGH)، خاصة فيما يتعلق بمرض الزهايمر (AD). لقد لاحظت العيادة الوطنية للبريون (NPC) أن عدة مرضى، الذين تلقوا c-hGH المعد باستخدام طريقة هارتري المعدلة ويلهيلمي (HWP)، يظهرون اضطرابات معرفية تتماشى مع الخرف أو ضعف إدراكي خفيف. من الجدير بالذكر أن أربع حالات أظهرت مرض الزهايمر بشكل مؤكد، بينما قدم حالتان أخريان ميزات تشير إلى ذلك. تشير النتائج إلى أن هذه الأعراض من المحتمل أن تكون نتيجة لانتقال الأميلويد بيتا (Aβ) من c-hGH الملوث، حيث تلقى جميع المرضى تحضيرات HWP المعروفة بأنها تحتوي على مستويات كبيرة من Aβ.
تناقش الورقة أيضًا الفروق الظاهرية بين مرض الزهايمر الإعاشي وكلا الشكلين المتقطع والعائلي من المرض. العروض السريرية في هؤلاء المرضى غير نمطية، مع مشاركة معرفية مبكرة وعمر بداية أصغر، مما يختلف عن الأنماط النمطية المرتبطة بـ AD المتقطع. يقترح المؤلفون أن وجود سلالات Aβ متميزة قد يسهم في هذه الفروق، كما هو الحال في أمراض البريون حيث يؤثر نوع السلالة على نمط المرض. تؤكد الدراسة على الحاجة إلى اعتبارات الصحة العامة بشأن انتقال مرض الزهايمر وتؤكد أن مبادئ بيولوجيا البريون قد تمتد إلى اضطرابات تنكس عصبي أخرى تتميز بالبروتينات غير المطوية. بشكل عام، تقترح الأبحاث أن مرض الزهايمر الإعاشي يجب أن يُعترف به كحالة قابلة للانتقال، مما يستدعي مزيدًا من التحقيق في ميزاته السريرية والمرضية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-023-02729-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38287166
Publication Date: 2024-01-29
Author(s): Gargi Banerjee et al.
Primary Topic: Prion Diseases and Protein Misfolding
Overview
This section discusses the pathological characteristics of Alzheimer’s disease (AD), which include amyloid-beta (Aβ) deposition and neurofibrillary tangles of hyperphosphorylated tau. The authors highlight compelling genetic and biomarker evidence that positions Aβ as a primary causative factor in AD. They reference previous findings of human transmission of Aβ pathology and cerebral amyloid angiopathy (CAA) in individuals who developed iatrogenic Creutzfeldt-Jakob disease (iCJD) after receiving contaminated cadaver-derived pituitary growth hormone (c-hGH). This raises concerns about the potential for c-hGH recipients, who did not succumb to iCJD, to develop AD later in life.
The paper presents cases of c-hGH recipients who exhibited dementia and biomarker changes consistent with AD, suggesting the existence of environmentally acquired forms of AD, akin to iCJD, alongside the more commonly recognized sporadic and inherited forms. While the authors note that iatrogenic AD may be rare and that Aβ transmission does not occur through typical daily interactions, they stress the importance of reviewing medical and surgical practices to prevent accidental transmission. Furthermore, they draw parallels between Aβ assemblies and conventional prions, indicating that therapeutic strategies targeting these assemblies may inadvertently select for resistant variants due to the structural diversity of propagating Aβ.
Methods
In this study, data were collected during routine clinical care and subsequently de-identified to ensure patient confidentiality. The analyses adhered to all pertinent ethical regulations, ensuring compliance with established guidelines for the use of clinical data. Further details regarding the methodologies employed are provided in subsequent sections of the paper.
Results
In this section, the authors present findings from a review of clinical investigations related to patients diagnosed with Alzheimer’s disease. Two patients, one amnestic and one non-amnestic, met the amyloid/tau/neurodegeneration (AT(N)) criteria, confirming their Alzheimer’s diagnosis through biomarker changes. A third patient exhibited progressive brain volume loss consistent with neurodegeneration, despite lacking molecular biomarker studies. Among the non-amnestic cases, one patient showed elevated cerebrospinal fluid (CSF) total tau and phosphorylated tau, while postmortem examination revealed non-specific amyloid-beta (Aβ) deposits.
The authors explore potential alternative explanations for the observed cognitive decline in these patients, including childhood intellectual disabilities, underlying diagnoses causing growth hormone deficiency, and the effects of cranial radiotherapy. They conclude that these factors do not adequately account for the rapid cognitive deterioration and biomarker profiles observed, particularly emphasizing that growth hormone deficiency and radiotherapy are unlikely to explain the findings. The authors highlight the significant role of iatrogenic Aβ transmission, particularly through human cadaveric pituitary-derived growth hormone, as a potential mechanism for the observed Alzheimer’s pathology in these patients.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the emergence of new clinical presentations in recipients of cadaveric human growth hormone (c-hGH), particularly in relation to Alzheimer’s disease (AD). The National Prion Clinic (NPC) has observed that several patients, who received c-hGH prepared using the Hartree-modified Wilhelmi (HWP) method, exhibit cognitive disturbances consistent with dementia or mild cognitive impairment. Notably, four cases showed definite Alzheimer’s pathology, while two others presented suggestive features. The findings indicate that these symptoms are likely a result of amyloid-beta (Aβ) transmission from contaminated c-hGH, as all patients received HWP preparations known to contain significant Aβ levels.
The paper further discusses the phenotypic differences between iatrogenic Alzheimer’s disease and both sporadic and familial forms of the disease. The clinical presentations in these patients are atypical, with early cognitive involvement and a younger age of onset, diverging from the typical late-onset patterns associated with sporadic AD. The authors propose that the presence of distinct Aβ strains may contribute to these differences, as seen in prion diseases where strain type influences disease phenotype. The study underscores the need for public health considerations regarding the transmission of Alzheimer’s disease and emphasizes that the principles of prion biology may extend to other neurodegenerative disorders characterized by misfolded proteins. Overall, the research suggests that iatrogenic Alzheimer’s disease should be recognized as a transmissible condition, warranting further investigation into its clinical and pathological features.