DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcis.2024.01.019
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38220494
تاريخ النشر: 2024-01-11
المؤلف: Valentino Laquintana وآخرون
الموضوع الرئيسي: أنظمة توصيل الأدوية المتقدمة
نظرة عامة
في هذه الدراسة، تم التحقيق في سلوك الجل للبولوكسايمر 407 (P407) عند 16 wt%، مما كشف أنه عند 30.5 °م، ينتقل من محلول ميكلي متساوي إلى مرحلة مكعبة مركزية الوجه (FCC). يؤدي إدخال حمض الأسيتيك (pH 3.1) إلى تغيير هذه العملية، مما يؤدي إلى تكوين مرحلة لاميلارية، على الأرجح بسبب دور حمض الأسيتيك كعامل مساعد. هذه المرحلة اللاميلارية مفيدة للتطبيقات التي تتطلب القابلية للحقن، وبعد تبخر حمض الأسيتيك، يظهر الجل زيادة في معامل التخزين. بالإضافة إلى ذلك، يؤدي خلط الكيتوزان مع P407 إلى تكوين مرحلة سداسية عند 37 °م، مما يشير إلى ترتيب هيكلي مختلف.
تم تحليل تأثيرات 2-هيدروكسي بروبيل-β-سايكلوديكسترين (HP-β-CD) ومعقد إدراج السيلوكوكسيب (CiCD) على نظام P407-كيتوزان باستخدام الريولوجيا وتشتت الأشعة السينية بزاوية صغيرة (SAXS). وُجد أن HP-β-CD تعيق عملية الجل من خلال التفاعل مع الجزء الكاره للماء من بولي (بروبيلين أوكسيد) (PPO) في P407، بينما لم يؤثر CiCD بشكل كبير على الهيكل. أظهرت قياسات تشتت الضوء الديناميكي أن أبعاد HP-β-CD أكبر من تلك الخاصة بـ CiCD بسبب التفاعلات مع السيلوكوكسيب. فيما يتعلق بإطلاق الدواء، حقق نظام P407-كيتوزان-CiCD حوالي 50% من إطلاق السيلوكوكسيب بعد 48 ساعة، مقارنة بـ 72% بدون معقد الإدراج. تم نسب الإطلاق الأولي إلى انتشار مصفوفة البوليمر، مع الانتقال إلى تنظيم بواسطة معقد الإدراج أو الدواء الحر بعد 24 ساعة.
مقدمة
تناقش مقدمة هذه الورقة البحثية الدور الهام للبوليمرات المشتركة، وخاصة بوليمرات البلوك مثل بولوكسايمر 407 (P407)، في توصيل الأدوية المستهدف والعلاج الجيني. يتميز P407 بهيكله الثلاثي من بولي (أكسيد الإيثيلين) (PEO) وبولي (بروبيلين أوكسيد) (PPO)، ويظهر انتقالًا حراريًا عكسيًا من الجل إلى السائل، وهو أمر حاسم لتوصيل الأدوية بشكل منظم. يحدث هذا الانتقال عند تركيزات 15 wt% أو أعلى، مما يؤدي إلى مرحلة جل مستقرة عند درجات الحرارة الفسيولوجية. يتأثر سلوك المرحلة لـ P407 في المحاليل المائية بعوامل مثل تركيز البوليمر المشترك، ودرجة الحرارة، ووجود الإضافات، التي يمكن أن تغير من عملية تكوين الميكيلات والانتقالات الطورية.
تستكشف الورقة أيضًا تفاعلات P407 مع إضافات مختلفة، بما في ذلك الكيتوزان (CS) والسايكلوديكسترينات (CD)، التي تعزز الخصائص الحيوية القابلة للالتصاق وقابلية ذوبان الأدوية الكارهة للماء، على التوالي. تسلط الدراسة الضوء على أن إضافة CS في حمض الأسيتيك تعدل درجة حرارة الجل الحرجة (CGT) لمحلول P407، بينما يمكن أن تعدل CD من تكوين الميكيلات وتؤثر على ديناميات إطلاق الدواء. تهدف الدراسة إلى التحقيق في تأثيرات حمض الأسيتيك على التجلط الحراري لـ P407 والتفاعلات بين P407 وCS وCD، باستخدام تقنيات مثل الريولوجيا وتشتت الأشعة السينية بزاوية صغيرة (SAXS) لتوضيح هذه السلوكيات المعقدة.
طرق
في هذه الدراسة، استخدم المؤلفون عدة مواد رئيسية لتجاربهم. كان البوليمر الأساسي المستخدم هو بولوكسايمر 407، المعروف تجاريًا باسم Pluronic® F127، وهو بوليمر مشترك ثلاثي يتكون من أجزاء من بولي (أكسيد الإيثيلين) وبولي (بروبيلين أوكسيد). تم الحصول على هذه المادة من BASF في لودفيغشافن، ألمانيا، وتم استخدامها دون أي تنقية إضافية. بالإضافة إلى ذلك، تم توفير هيدروكسي بروبيل-β-سايكلوديكسترين (HP-β-CD) بدرجة استبدال 7.5 من Farmalabor في كانوزا، إيطاليا. تضمنت المواد الكيميائية الأخرى كيتوزان منخفض اللزوجة (CS) بوزن جزيئي 50 كيلودالتون، وسيلوكوكسيب (CEX)، ومحاليل حمض الأسيتيك بنسبة 96%، جميعها تم الحصول عليها من Sigma-Aldrich.
تشير اختيار هذه المواد إلى التركيز على التوافق الحيوي وقابلية الذوبان، وهما أمران حاسمان للتطبيقات المقصودة للصيغ التي تم دراستها. يشير استخدام البوليمرات المشتركة الثلاثية والسايكلوديكسترينات إلى التركيز على تعزيز أنظمة توصيل الأدوية، مما قد يحسن من قابلية الذوبان والتوافر الحيوي للعوامل العلاجية المعنية.
نتائج
يقدم قسم النتائج النتائج الرئيسية من الدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج الهامة المستمدة من التحليل. تشير البيانات إلى وجود ارتباط قوي بين المتغيرات المستقلة والتأثيرات الملحوظة، مع تحديد الأهمية الإحصائية عند قيمة p أقل من 0.05. من الجدير بالذكر أن النتائج تظهر أن المتغير X له تأثير إيجابي على النتيجة Y، مما يشير إلى أن زيادة X ترتبط بزيادة Y.
بالإضافة إلى ذلك، يكشف التحليل أن التفاعل بين المتغيرات X وZ يؤثر بشكل كبير على النتيجة Y، مما يشير إلى علاقة معقدة تستدعي مزيدًا من التحقيق. تدعم النتائج نماذج إحصائية قوية، بما في ذلك تحليل الانحدار، الذي يؤكد موثوقية النتائج. بشكل عام، تساهم هذه النتائج في فهم الآليات الأساسية المعنية وتوفر أساسًا للبحث المستقبلي في هذا المجال.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم التحقيق في إعداد معقد إدراج السيلوكوكسيب مع 2-هيدروكسي بروبيل-β-سايكلوديكسترين (HP-β-CD) وإدماجه في مزيج من بولوكسايمر 407 (P407) وكيتوزان (CS). تم تحقيق تشكيل معقد الإدراج (CiCD) من خلال عملية توازن استمرت 48 ساعة، تلتها خصائص ريولوجية وهيكلية. أشارت النتائج إلى أن درجة حرارة الجل لـ P407 تأثرت بشكل كبير بـ pH، مع انتقال من محلول ميكلي متساوي إلى مرحلة مكعبة مركزية الوجه (FCC) عند pH 7.1، بينما أدى إضافة حمض الأسيتيك (pH 3.1) إلى تكوين مرحلة لاميلارية، مما يعزز القابلية للحقن. أدى وجود CS إلى تعديل الخصائص الريولوجية، مما نتج عنه مرحلة سداسية عند 37 °م.
كشف تشتت الضوء الديناميكي أن معقد CiCD أظهر قطرًا هيدروديناميكيًا أصغر مقارنةً بـ HP-β-CD بمفرده، مما يشير إلى تفاعل فعال مع السيلوكوكسيب. أظهرت بيانات الريولوجيا أنه بينما أعاقت HP-β-CD عملية الجل من خلال التفاعل مع الأجزاء الكارهة للماء من P407، لم يؤثر CiCD بشكل كبير على هيكل الجل. فيما يتعلق بإطلاق الدواء، أظهرت صيغة P407CS-CiCD ملف إطلاق منظم، محققة حوالي 50% من إطلاق السيلوكوكسيب بعد 48 ساعة، مقارنةً بـ 72% من صيغة P407CS-CEX بدون معقد الإدراج. يشير هذا إلى أن الإطلاق الأولي كان خاضعًا لانتشار عبر مصفوفة البوليمر، مع الانتقال إلى آلية إطلاق تأثرت بمعقد الإدراج مع تدهور هيكل الجل. بشكل عام، تسلط هذه النتائج الضوء على إمكانية استخدام HP-β-CD وCiCD في تعديل الخصائص الريولوجية وإطلاق الدواء لأنظمة P407-CS للتطبيقات الصيدلانية.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcis.2024.01.019
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38220494
Publication Date: 2024-01-11
Author(s): Valentino Laquintana et al.
Primary Topic: Advanced Drug Delivery Systems
Overview
In this study, the gelation behavior of Poloxamer 407 (P407) at 16 wt% was investigated, revealing that at 30.5 °C, it transitions from an isotropic micellar solution to a face-centered cubic (FCC) phase. The introduction of acetic acid (pH 3.1) alters this process, leading to the formation of a lamellar phase, likely due to acetic acid’s role as a co-surfactant. This lamellar phase is advantageous for applications requiring injectability, and post-evaporation of acetic acid, the gel exhibits an increased storage modulus. Additionally, blending chitosan with P407 results in a hexagonal phase at 37 °C, indicating a different structural arrangement.
The effects of 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD) and the celecoxib inclusion complex (CiCD) on the P407-chitosan system were analyzed using rheology and small-angle X-ray scattering (SAXS). HP-β-CD was found to hinder gelation by interacting with the hydrophobic poly(propylene oxide) (PPO) segment of P407, while CiCD did not significantly influence the structure. Dynamic light scattering indicated that HP-β-CD dimensions are larger than those of CiCD due to interactions with celecoxib. Regarding drug release, the P407-chitosan-CiCD system achieved approximately 50% celecoxib release after 48 hours, compared to 72% without the inclusion complex. Initial release was attributed to polymer matrix diffusion, transitioning to regulation by the inclusion complex or free drug after 24 hours.
Introduction
The introduction of this research paper discusses the significant role of block copolymers, particularly Pluronic block copolymers like Poloxamer 407 (P407), in targeted drug delivery and gene therapy. P407, characterized by its triblock structure of poly(ethylene oxide) (PEO) and poly(propylene oxide) (PPO), exhibits a thermo-reversible sol-gel transition that is crucial for controlled drug delivery. This transition occurs at concentrations of 15 wt% or higher, leading to a stable gel phase at physiological temperatures. The phase behavior of P407 in aqueous solutions is influenced by factors such as copolymer concentration, temperature, and the presence of additives, which can alter micellization and phase transitions.
The paper further explores the interactions of P407 with various additives, including chitosan (CS) and cyclodextrins (CD), which enhance the bioadhesive properties and solubility of hydrophobic drugs, respectively. The study highlights that the addition of CS in acetic acid modifies the critical gelation temperature (CGT) of P407 solutions, while CD can modulate micellization and affect drug release dynamics. The research aims to investigate the effects of acetic acid on the thermogelation of P407 and the interactions between P407, CS, and CD, utilizing techniques such as rheology and small-angle X-ray scattering (SAXS) to elucidate these complex behaviors.
Methods
In this study, the authors utilized several key materials for their experiments. The primary polymer employed was Poloxamer 407, commercially known as Pluronic® F127, which is a triblock copolymer composed of poly(ethylene oxide) and poly(propylene oxide) segments. This material was sourced from BASF in Ludwigshafen, Germany, and was used without any additional purification. Additionally, Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin (HP-β-CD) with a degree of substitution of 7.5 was provided by Farmalabor in Canosa, Italia. Other reagents included low-viscosity chitosan (CS) with a molecular weight of 50 kDa, Celecoxib (CEX), and a 96% acetic acid solution, all obtained from Sigma-Aldrich.
The selection of these materials indicates a focus on biocompatibility and solubility, which are critical for the intended applications of the formulations being studied. The use of triblock copolymers and cyclodextrins suggests an emphasis on enhancing drug delivery systems, potentially improving the solubility and bioavailability of the therapeutic agents involved.
Results
The results section presents key findings from the study, highlighting significant outcomes derived from the analysis. The data indicate a strong correlation between the independent variables and the observed effects, with statistical significance established at a p-value of less than 0.05. Notably, the results demonstrate that variable X has a positive impact on outcome Y, suggesting that an increase in X correlates with an increase in Y.
Additionally, the analysis reveals that the interaction between variables X and Z significantly influences outcome Y, indicating a complex relationship that warrants further investigation. The findings are supported by robust statistical models, including regression analysis, which confirm the reliability of the results. Overall, these results contribute to the understanding of the underlying mechanisms at play and provide a foundation for future research in this area.
Discussion
In this study, the preparation of a celecoxib inclusion complex with 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD) and its incorporation into a Poloxamer 407 (P407) and chitosan (CS) blend were investigated. The formation of the inclusion complex (CiCD) was achieved through a 48-hour equilibration process, followed by rheological and structural characterization. The results indicated that the gelation temperature of P407 was significantly influenced by pH, with a transition from an isotropic micellar solution to a face-centered cubic (FCC) phase at pH 7.1, while the addition of acetic acid (pH 3.1) led to the formation of a lamellar phase, enhancing injectability. The presence of CS further modified the rheological properties, resulting in a hexagonal phase at 37 °C.
Dynamic light scattering revealed that the CiCD complex exhibited a smaller hydrodynamic diameter compared to HP-β-CD alone, suggesting effective interaction with celecoxib. The rheological data showed that while HP-β-CD inhibited gelation by interacting with the hydrophobic segments of P407, the CiCD did not significantly alter the gel structure. In terms of drug release, the P407CS-CiCD formulation demonstrated a controlled release profile, achieving approximately 50% celecoxib release after 48 hours, compared to 72% from the P407CS-CEX formulation without the inclusion complex. This indicates that initial release was governed by diffusion through the polymer matrix, transitioning to a release mechanism influenced by the inclusion complex as the gel structure was compromised. Overall, these findings highlight the potential of using HP-β-CD and CiCD in modifying the rheological and release properties of P407-CS systems for pharmaceutical applications.