DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1720827
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41585883
تاريخ النشر: 2026-01-08
المؤلف: Yanru Wang وآخرون
الموضوع الرئيسي: أثر الملوثات العضوية السامة
نظرة عامة
يلعب مستقبل الهيدروكربون العطري (AhR) دورًا حاسمًا في توصيل الإشارات البيئية والتمثيل الغذائي، ويظهر طبيعة مزدوجة تم دراستها بشكل مكثف في مختلف الأعضاء. ومع ذلك، لا تزال آلياته المحددة في علم أمراض الكبد غير مفهومة جيدًا ومتنازع عليها. تلخص هذه المراجعة الأدلة الحالية حول تأثير AhR على إصابة الكبد، مع تسليط الضوء على أدواره التنظيمية في موت الخلايا المبرمج، استجابة الإجهاد، توازن التمثيل الغذائي، الالتهام الذاتي، التليف، وتكوين الأورام. كما تتناول المراجعة التباين الوظيفي لـ AhR، الذي يتشكل بواسطة عوامل مثل خصوصية الرابطة وبيئة الأنسجة، وتهدف إلى توضيح دوره المعقد في أمراض الكبد لإبلاغ اتجاهات البحث المستقبلية.
تؤكد النتائج على الدور المزدوج لـ AhR كعامل وقائي وضار في الفيزيولوجيا المرضية الكبدية، حيث يعمل كعامل مضاد للتليف في خلايا الكبد النجمية بينما يعزز إصابة الكبد في وجود الملوثات البيئية. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على توضيح الآليات الجزيئية التي تحكم التحول الوظيفي لـ AhR، واستكشاف الشبكات الإشارية الخاصة بالخلايا داخل الكبد، وفهم الأساس الهيكلي للتأثيرات الخاصة بالرابطة. سيكون من الضروري استخدام منهجيات متقدمة مثل تسلسل الخلايا الفردية وعلم النسخ الجزيئي المكاني لرسم خرائط أدوار AhR المتنوعة عبر أنواع خلايا الكبد المختلفة. في النهاية، سيكون من الحيوي ترجمة هذه الرؤى إلى تطبيقات سريرية لتطوير تدخلات مستهدفة في أمراض الكبد.
مقدمة
يعتبر مستقبل الهيدروكربون العطري (AhR) عامل نسخ مفعل بالرابطة تم التعرف عليه في البداية لدوره في توصيل تأثيرات السموم البيئية، مثل الديوكسين. لقد أعادت الأبحاث الحديثة تعريف AhR كمنظم محوري يدمج إشارات متنوعة من النظام الغذائي، والميكروبات، والمصادر الذاتية، مما يساهم بشكل كبير في توازن الكائن الحي. بينما تم تحديد وظائفه في الأعضاء الحاجزية مثل الأمعاء والرئة والجلد بشكل جيد، لا يزال فهم دور AhR في علم أمراض الكبد محدودًا. الكبد، وهو عضو مركزي في التمثيل الغذائي يتعرض للعديد من الروابط المستمدة من الأمعاء والمصادر الذاتية، يقدم سياقًا فريدًا حيث يكون AhR حاسمًا للحفاظ على التسامح المناعي وتنسيق التمثيل الغذائي والمناعة. ومع ذلك، فإن مشاركته المحددة في إصابة الكبد معقدة ومتضاربة، مما يعكس الطبيعة المزدوجة لإشارات AhR، التي يمكن أن تعزز تأثيرات ضارة مثل الإجهاد التأكسدي والالتهاب أو توفر استجابات وقائية ومضادة للالتهابات.
تهدف هذه المراجعة إلى تجميع الأبحاث المجزأة حول دور AhR في إصابة الكبد، مع معالجة السؤال الحاسم حول المحددات الجزيئية التي تؤثر على نتائجه الوظيفية. من خلال فحص الأدلة المتضاربة المتعلقة بمشاركة AhR في موت خلايا الكبد، واستجابات الإجهاد، واضطراب التمثيل الغذائي، والتليف، وتطور السرطان، يسعى المؤلفون إلى تحديد الفجوات المعرفية الرئيسية وإقامة إطار متماسك للتحقيقات المستقبلية. في النهاية، تطمح هذه العمل إلى تسهيل استكشاف استراتيجيات علاجية جديدة مستهدفة لـ AhR لأمراض الكبد، مع التأكيد على الحاجة إلى فهم آلي أعمق لإشارات AhR في هذا السياق.
نقاش
تناقش هذه القسم الدور المتعدد الأوجه لمستقبل الهيدروكربون العطري (AhR) في علم أمراض الكبد، مع التركيز بشكل خاص على مشاركته في موت خلايا الكبد، والإجهاد التأكسدي، وتلف الحمض النووي، وتنظيم دورة الخلية، واضطرابات التمثيل الغذائي. لقد أظهرت تنشيط AhR أنه يؤدي إلى خلل في الميتوكوندريا، مما يؤدي إلى زيادة إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) والتلف التأكسدي اللاحق لخلايا الكبد. يعتبر هذا الإجهاد التأكسدي عاملًا حاسمًا في موت خلايا الكبد، حيث تشير الدراسات إلى أن AhR يمكن أن يعطل جهد الغشاء الميتوكوندري وعمليات التمثيل الغذائي للطاقة، مما يعيق في النهاية وظيفة الخلايا. علاوة على ذلك، فإن دور AhR في تلف الحمض النووي معقد؛ بينما يمكن أن يعزز التنشيط الأيضي للمواد المسببة للسرطان، فإن نقصه قد يؤدي بشكل متناقض إلى زيادة تلف الحمض النووي وتكوين الأورام، مما يشير إلى دور وقائي في ظل ظروف معينة.
بالإضافة إلى ذلك، تسلط هذه القسم الضوء على التأثيرات التنظيمية المزدوجة لـ AhR على دورة الخلية، حيث يعمل كـ “فرامل” واقية ضد الإجهاد الجيني و”مسرع” تكاثري في السياقات المرضية، مثل سرطان الكبد الخلوي. كما تم الإشارة إلى مشاركة المستقبل في الاستجابات الالتهابية، حيث يمكن أن يؤدي تنشيط AhR إلى تفاقم إصابة الكبد من خلال آليات مثل تجنيد العدلات وإنتاج الوسائط المؤيدة للالتهابات. على العكس من ذلك، قد تؤثر روابط AhR المحددة بشكل مضاد للالتهابات في أمراض الكبد المناعية. يؤكد النقاش على الحاجة إلى مزيد من الأبحاث لتوضيح الآليات الدقيقة التي يؤثر بها AhR على وظيفة خلايا الكبد وعلم الأمراض، خاصة في سياق التعرضات البيئية واضطرابات التمثيل الغذائي، لتطوير استراتيجيات علاجية مستهدفة.
DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1720827
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41585883
Publication Date: 2026-01-08
Author(s): Yanru Wang et al.
Primary Topic: Toxic Organic Pollutants Impact
Overview
The aryl hydrocarbon receptor (AhR) plays a crucial role in mediating environmental and metabolic signals, exhibiting a dual nature that has been extensively studied in various organs. However, its specific mechanisms in liver pathology remain poorly understood and contentious. This review synthesizes current evidence on AhR’s influence on liver injury, highlighting its regulatory roles in apoptosis, stress response, metabolic homeostasis, autophagy, fibrosis, and tumorigenesis. The review also addresses the functional heterogeneity of AhR, which is shaped by factors such as ligand specificity and the tissue microenvironment, and aims to clarify its complex role in liver diseases to inform future research directions.
The findings underscore AhR’s dual role as both protective and harmful in hepatic pathophysiology, acting as an anti-fibrotic agent in hepatic stellate cells while promoting liver injury in the presence of environmental pollutants. Future research should focus on elucidating the molecular mechanisms that govern AhR’s functional switch, exploring cell-specific signaling networks within the liver, and understanding the structural basis for ligand-specific effects. Employing advanced methodologies such as single-cell sequencing and spatial transcriptomics will be essential for mapping AhR’s diverse roles across different liver cell types. Ultimately, translating these insights into clinical applications will be vital for developing targeted interventions in liver diseases.
Introduction
The aryl hydrocarbon receptor (AhR) is a ligand-activated transcription factor initially recognized for its role in mediating the effects of environmental toxins, such as dioxin. Recent research has redefined AhR as a pivotal regulator that integrates various signals from diet, microbiota, and endogenous sources, significantly contributing to organismal homeostasis. While its functions in barrier organs like the intestine, lung, and skin are well-characterized, the understanding of AhR’s role in liver pathology remains limited. The liver, a central metabolic organ exposed to numerous gut-derived and endogenous ligands, presents a unique context where AhR is crucial for maintaining immune tolerance and coordinating metabolism and immunity. However, its specific involvement in liver injury is complex and contradictory, reflecting the dual nature of AhR signaling, which can either promote harmful effects such as oxidative stress and inflammation or provide protective, anti-inflammatory responses.
This review aims to synthesize the fragmented research on AhR’s role in liver injury, addressing the critical question of the molecular determinants that influence its functional outcomes. By examining conflicting evidence related to AhR’s involvement in hepatocyte apoptosis, stress responses, metabolic dysregulation, fibrosis, and cancer development, the authors seek to identify key knowledge gaps and establish a coherent framework for future investigations. Ultimately, this work aspires to facilitate the exploration of novel AhR-targeted therapeutic strategies for liver diseases, emphasizing the need for a deeper mechanistic understanding of AhR signaling in this context.
Discussion
The section discusses the multifaceted role of the aryl hydrocarbon receptor (AhR) in liver pathology, particularly focusing on its involvement in hepatocyte apoptosis, oxidative stress, DNA damage, cell cycle regulation, and metabolic disorders. AhR activation has been shown to induce mitochondrial dysfunction, leading to increased reactive oxygen species (ROS) production and subsequent oxidative damage to hepatocytes. This oxidative stress is a critical factor in hepatocyte apoptosis, with studies indicating that AhR can disrupt mitochondrial membrane potential and energy metabolism, ultimately impairing cellular function. Furthermore, AhR’s role in DNA damage is complex; while it can promote the metabolic activation of procarcinogens, paradoxically, its deficiency may lead to increased DNA damage and tumorigenesis, suggesting a protective role under certain conditions.
Additionally, the section highlights AhR’s dual regulatory effects on the cell cycle, acting as both a protective “brake” against genotoxic stress and a proliferative “accelerator” in pathological contexts, such as hepatocellular carcinoma. The receptor’s involvement in inflammatory responses is also noted, where AhR activation can exacerbate liver injury through mechanisms such as neutrophil recruitment and pro-inflammatory mediator production. Conversely, specific AhR ligands may exert anti-inflammatory effects in immune-mediated liver diseases. The discussion emphasizes the need for further research to elucidate the precise mechanisms by which AhR influences liver cell function and pathology, particularly in the context of environmental exposures and metabolic disorders, to develop targeted therapeutic strategies.