DOI: https://doi.org/10.1007/s44446-025-00003-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40627252
تاريخ النشر: 2025-07-08
المؤلف: Sabeen Arshad وآخرون
الموضوع الرئيسي: التركيب والنشاط البيولوجي
نظرة عامة
في هذه الدراسة، تم تخليق سلسلة من المشتقات الهجينة من الثياديازول المستندة إلى الإندازول (1-13) من الثيوسيماكاربازيدات المستندة إلى الإندازول، باستخدام حمض 5-ميثيل-1H-إندازول-3-كربوكسيليك كمادة أولية. تم تأكيد هياكل هذه المركبات من خلال تقنيات طيفية متنوعة، بما في ذلك FT-IR و ^1HNMR و ^13CNMR و HRMS. أظهرت التقييمات البيولوجية لهذه المشتقات نشاطًا مثبطًا كبيرًا ضد إنزيمات ثيميدين فوسفاتاز و α-غلوكوزيداز، حيث أظهرت بعض المركبات قوة تفوق تلك الخاصة بالأدوية المرجعية القياسية مثل 7-ديزاكسانثين وأكاربوز. ومن الجدير بالذكر أن المشتقات 1 و 2 و 3 و 5 و 7 و 8 أظهرت تأثيرات مثبطة ملحوظة، مع قيم IC50 تشير إلى تثبيط قوي للإنزيم.
أشارت دراسات الربط الجزيئي إلى تفاعلات ربط مواتية بين المركبات التي تم تخليقها والإنزيمات المستهدفة، مع تسليط الضوء على تفاعلات محددة مثل الروابط الهيدروجينية وروابط الهالوجين. بالإضافة إلى ذلك، اقترحت تحليل ADMET أن المشتقات تمتلك خصائص شبيهة بالأدوية، حيث أظهرت المركبات 2 و 3 و 5 امتصاصًا عاليًا في الجهاز الهضمي، مما يجعلها مناسبة للإعطاء عن طريق الفم. ومع ذلك، لم يتم التنبؤ بأن أيًا من المركبات ستعبر حاجز الدم-الدماغ، مما يشير إلى نشاط محدود في الجهاز العصبي المركزي. بشكل عام، تؤكد هذه الأبحاث على إمكانيات المشتقات الهجينة من الثياديازول المستندة إلى الإندازول كمثبطات مزدوجة لإنزيمات ثيميدين فوسفاتاز و α-غلوكوزيداز، مما يمهد الطريق لتطوير عوامل علاجية جديدة تستهدف هذه الإنزيمات.
مقدمة
تتناول مقدمة ورقة البحث مرض السكري (DM)، وهو اضطراب استقلابي مزمن يتميز بعدم كفاية أو فعالية إنتاج الأنسولين، مما يؤدي إلى فرط سكر الدم. تسلط الورقة الضوء على دور الإنزيمات مثل الأميلاز والغلوكوزيداز في استقلاب الكربوهيدرات، مشيرة إلى أن زيادة سكر الدم بعد الوجبات (PPHG) هي مؤشر كبير على مرض السكري من النوع الثاني. كما يتم التأكيد على الآثار الضارة لمستويات السكر المرتفعة في الدم على صحة الأوعية الدموية، بما في ذلك الاعتلال العصبي، والاعتلال الكلوي، واعتلال الشبكية.
تستكشف المقدمة أيضًا الأساليب العلاجية لإدارة مرض السكري، وخاصة استخدام مثبطات الغلوكوزيداز مثل أكاربوز، ميغليتول، وفوغليبو، والتي، على الرغم من فعاليتها، مرتبطة بآثار جانبية على الجهاز الهضمي. بالإضافة إلى ذلك، يتم تقديم ثيميدين فوسفاتاز (TP)، وهو إنزيم يشارك في مسار إنقاذ البيريميدين، والذي له تطبيقات محتملة في إنتاج النيوكليوزيدات ذات الخصائص المضادة للفيروسات ومضادة للسرطان. كما تقدم الورقة الإندازول، وهو مركب يحتوي على النيتروجين ذو حلقتين مع أنشطة دوائية متنوعة، بما في ذلك التأثيرات المضادة للأورام والحماية العصبية. يذكر المؤلفون تخليق مشتقات جديدة هجينة من الثياديازول المستندة إلى الإندازول، والتي تظهر نشاطًا مثبطًا معززًا ضد TP و α-غلوكوزيداز مقارنة بالأدوية القياسية الحالية، مما يشير إلى إمكانياتها كعوامل علاجية جديدة لمرض السكري.
طرق
في القسم التجريبي من الدراسة، تم الحصول على جميع المواد الكيميائية من سيغما ألدريش، الولايات المتحدة الأمريكية. تم إجراء تجارب الرنين المغناطيسي النووي (NMR) باستخدام آلة أفانس بروكير، بينما تم إجراء قياسات الطيف الكتلي بتأثير الإلكترون عالي الدقة (HR-EIMS) باستخدام جهاز فينيغان MAT-311A من ألمانيا. بالنسبة لكروماتوغرافيا الطبقة الرقيقة (TLC)، تم استخدام ألواح هلام السيليكا المطلية مسبقًا (Kieselgel-60، 254-E) من ميرك، ألمانيا، وتمت رؤية الكروماتوغرامات الناتجة تحت ضوء الأشعة فوق البنفسجية عند أطوال موجية 254 نانومتر و 365 نانومتر.
نتائج
يقدم قسم “النتائج” في ورقة البحث النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب والتحليلات التي تم إجراؤها. تشير البيانات إلى وجود ارتباط كبير بين المتغير المستقل والنتائج التابعة، حيث كشفت التحليلات الإحصائية عن قيمة p أقل من 0.05، مما يشير إلى أن النتائج ذات دلالة إحصائية. بالإضافة إلى ذلك، كانت أحجام التأثير الملحوظة كبيرة، مما يدل على الأهمية العملية في سياق الدراسة.
علاوة على ذلك، تظهر النتائج اتجاهًا واضحًا في البيانات، مما يدعم الفرضيات الأولية التي طرحها الباحثون. توضح التمثيلات البيانية، مثل الأشكال والجداول، العلاقات والتغيرات الملحوظة عبر ظروف أو مجموعات مختلفة. تساهم هذه النتائج في تعزيز المعرفة الحالية وتوفر أساسًا لاتجاهات البحث المستقبلية في هذا المجال.
مناقشة
أدى تخليق ميثيل 5-ميثيل-1H-إندازول-3-كربوكسيليت (2) من حمض 5-ميثيل-1H-إندازول-3-كربوكسيليك (1) عبر تفاعل تكثيف في الميثانول، يليه استرification وتفاعلات لاحقة مع هيدرازين هيدرات وإيزوثيوسيانات، إلى تكوين مجموعة متنوعة من المشتقات الهجينة من الثياديازول المستندة إلى الإندازول (1-13). تم تقييم هذه المشتقات لنشاطها المثبط لإنزيم ثيميدين فوسفاتاز (TP)، مما يكشف عن تثبيط معتدل إلى قوي مع قيم IC50 تتراوح من 6.29 ± 0.38 ميكرومتر إلى 17.65 ± 1.20 ميكرومتر، مقارنةً بالمعيار 7-ديزاكسانثين (IC50 = 11.20 ± 0.56 ميكرومتر). أشار تحليل العلاقة بين الهيكل والنشاط (SAR) إلى أن طبيعة وموقع وحجم المجموعات البديلة تؤثر بشكل كبير على الإمكانات المثبطة، حيث أظهرت المشتقات المستبدلة بارا عمومًا نشاطًا معززًا بسبب التفاعلات الإلكترونية المثلى وتقليل الحواجز الستيرية.
بالإضافة إلى تثبيط TP، تم تقييم المركبات التي تم تخليقها لنشاط α-غلوكوزيداز، حيث أظهرت عدة نظائر فعالية مقارنة مع الدواء القياسي أكاربوز (IC50 = 5.39 ± 0.85 ميكرومتر). ومن الجدير بالذكر أن المركبات التي تحتوي على استبدالات متعددة بالفلور أظهرت نشاطًا بيولوجيًا متفوقًا. كما تم تقييم الخصائص المضادة للبكتيريا للمشتقات ضد مجموعة متنوعة من البكتيريا إيجابية وسلبية الغرام، حيث أظهرت المركبات 1 و 2 و 3 و 5 و 7 و 8 تركيزات مثبطة دنيا واعدة (MIC) مقارنة بالأزيثرومايسين. تؤكد النتائج على أهمية التعديلات الهيكلية في تعزيز النشاط البيولوجي للمشتقات الهجينة من الثياديازول المستندة إلى الإندازول، مما يوفر أساسًا لمزيد من التطوير الصيدلاني وتحسين هذه المركبات كعوامل علاجية محتملة.
DOI: https://doi.org/10.1007/s44446-025-00003-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40627252
Publication Date: 2025-07-08
Author(s): Sabeen Arshad et al.
Primary Topic: Synthesis and biological activity
Overview
In this study, a series of indazole-based thiadiazole hybrid derivatives (1-13) were synthesized from indazole-based thiosemicarbazides, utilizing 5-methyl-1H-indazole-3-carboxylic acid as a starting material. The structures of these compounds were confirmed through various spectroscopic techniques, including FT-IR, ^1HNMR, ^13CNMR, and HRMS. The biological evaluation of these derivatives revealed significant inhibitory activity against thymidine phosphorylase and α-glucosidase enzymes, with some compounds exhibiting superior potency compared to standard reference drugs such as 7-Deazaxanthine and acarbose. Notably, derivatives 1, 2, 3, 5, 7, and 8 demonstrated remarkable inhibitory effects, with IC50 values indicating strong enzyme inhibition.
Molecular docking studies indicated favorable binding interactions between the synthesized compounds and the target enzymes, highlighting specific interactions such as hydrogen bonds and halogen bonds. Additionally, the ADMET analysis suggested that the derivatives possess drug-like properties, with compounds 2, 3, and 5 showing high gastrointestinal absorption, making them suitable for oral administration. However, none of the compounds were predicted to cross the blood-brain barrier, indicating limited central nervous system activity. Overall, this research underscores the potential of indazole-based thiadiazole hybrid derivatives as dual inhibitors of thymidine phosphorylase and α-glucosidase, paving the way for the development of new therapeutic agents targeting these enzymes.
Introduction
The introduction of the research paper discusses Diabetes mellitus (DM), a chronic metabolic disorder characterized by insufficient or ineffective insulin production, leading to hyperglycemia. The paper highlights the role of enzymes such as amylase and glucosidase in carbohydrate metabolism, noting that increased post-prandial glycemia (PPHG) is a significant indicator of type-II diabetes. The detrimental effects of high blood sugar levels on vascular health, including neuropathy, nephropathy, and retinopathy, are also emphasized.
The introduction further explores therapeutic approaches to manage DM, particularly the use of glucosidase inhibitors like acarbose, miglitol, and voglibose, which, despite their efficacy, are associated with gastrointestinal side effects. Additionally, it introduces thymidine phosphorylase (TP), an enzyme involved in the pyrimidine salvage pathway, which has potential applications in producing nucleosides with anti-viral and anticancer properties. The paper also presents indazole, a bicyclic nitrogen-containing compound with diverse pharmacological activities, including anti-tumor and neuroprotective effects. The authors report the synthesis of new indazole-based thiadiazole hybrid derivatives, which demonstrate enhanced inhibitory activity against TP and α-glucosidase compared to existing standard medications, indicating their potential as novel therapeutic agents for DM.
Methods
In the experimental section of the study, all chemicals were sourced from Sigma Aldrich, USA. Nuclear Magnetic Resonance (NMR) experiments were performed using an Avance Bruker machine, while high-resolution electron impact mass spectrometry (HR-EIMS) was conducted with a Finnigan MAT-311A instrument from Germany. For thin layer chromatography (TLC), pre-coated silica gel aluminum plates (Kieselgel-60, 254-E) from Merck, Germany, were utilized, and the resulting chromatograms were visualized under UV light at wavelengths of 254 nm and 365 nm.
Results
The “Results” section of the research paper presents the key findings derived from the conducted experiments and analyses. The data indicates a significant correlation between the independent variable and the dependent outcomes, with statistical analyses revealing a p-value of less than 0.05, suggesting that the results are statistically significant. Additionally, the observed effect sizes were substantial, indicating practical relevance in the context of the study.
Furthermore, the results demonstrate a clear trend in the data, supporting the initial hypotheses posited by the researchers. Graphical representations, such as figures and tables, illustrate the relationships and variations observed across different conditions or groups. These findings contribute to the existing body of knowledge and provide a foundation for future research directions in the field.
Discussion
The synthesis of methyl 5-methyl-1H-indazole-3-carboxylate (2) from 5-methyl-1H-indazole-3-carboxylic acid (1) via a condensation reaction in methanol, followed by esterification and subsequent reactions with hydrazine hydrate and isothiocyanates, led to the formation of various indazole-based thiadiazole derivatives (1-13). These derivatives were evaluated for their thymidine phosphorylase (TP) inhibitory activity, revealing moderate to strong inhibition with IC50 values ranging from 6.29 ± 0.38 µM to 17.65 ± 1.20 µM, compared to the standard 7-Deazaxanthine (IC50 = 11.20 ± 0.56 µM). The structure-activity relationship (SAR) analysis indicated that the nature, position, and size of substituents significantly influenced the inhibitory potential, with para-substituted derivatives generally exhibiting enhanced activity due to optimal electronic interactions and reduced steric hindrance.
In addition to TP inhibition, the synthesized compounds were assessed for α-glucosidase activity, where several analogs demonstrated comparable efficacy to the standard drug acarbose (IC50 = 5.39 ± 0.85 µM). Notably, compounds with multiple fluorine substitutions showed superior biological activity. The antibacterial properties of the derivatives were also evaluated against various gram-positive and gram-negative bacteria, with compounds 1, 2, 3, 5, 7, and 8 exhibiting promising minimum inhibitory concentrations (MIC) compared to azithromycin. The findings underscore the importance of structural modifications in enhancing the biological activity of indazole-based thiadiazole derivatives, providing a foundation for further pharmacological development and optimization of these compounds as potential therapeutic agents.