DOI: https://doi.org/10.3389/fcell.2026.1755668
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41625148
تاريخ النشر: 2026-01-15
المؤلف: Danhong Guo وآخرون
الموضوع الرئيسي: مسارات اليوبكويتين والبروتيازوم
نظرة عامة
تناقش المراجعة العلاقة المعقدة بين الشيخوخة وسرطان البروستاتا (PCa)، مشددة على كيف أن تراجع شبكات البروتيوستازيس مع التقدم في العمر يخلق بيئة تستغلها خلايا PCa للبقاء. تقدم ثلاثة أطر مفاهيمية: الانتقال من التدهور الوظيفي المرتبط بالعمر إلى التكيف الورمي، خصوصية تنظيم البروتينات المسرطنة، والدور المزدوج لمكونات البروتيوستازيس في إما قمع أو تعزيز الأورام. يبرز المؤلفون كيف يتم إعادة توجيه شبكات الشابيرون الجزيئية المتدهورة لتثبيت مستقبل الأندروجين (AR) ومتغيراته، بينما يتم إعادة هندسة نظام اليوبكويتين-البروتيازوم (UPS) من خلال إنزيمات E3 وديوبكويتيناز (DUBs) لإدارة دوران البروتينات الحيوية. من الجدير بالذكر أن الالتهام الذاتي المدعوم بالشابيرون (CMA) ينتقل من القمع إلى التفعيل المفرط في حالات PCa المتقدمة، مما يساهم في التكيف الأيضي ومقاومة العلاج.
تؤكد الخاتمة على التناقض الذي يتمثل في أن تراجع البروتيوستازيس المرتبط بالشيخوخة لا يؤدي فقط إلى خلل خلوي ولكن أيضًا يخلق مشهدًا جزيئيًا يسهل نمو الأورام. يسمح هذا الخلل الديناميكي لخلايا الورم بتعزيز آليات البقاء بشكل انتقائي، مثل الاعتماد على الشابيرونات مثل HSP90/HSP70، والتلاعب بمسارات تحلل البروتين، وتفعيل CMA. يدعو المؤلفون إلى إجراء أبحاث مستقبلية لترجمة هذه الرؤى إلى تطبيقات سريرية، بما في ذلك تطوير مؤشرات حيوية لتقييم نشاط شبكة البروتيوستازيس، واستخدام تقنيات النسخ المتقدمة لاستكشاف التباين داخل الورم، وإنشاء نماذج حيوانية تعكس بشكل أفضل شيخوخة الإنسان. تهدف هذه الجهود إلى تحسين الكشف المبكر، وتوجيه العلاجات المستهدفة، وفي النهاية تعزيز فهمنا لعلم الأمراض PCa في سياق الشيخوخة.
مقدمة
سرطان البروستاتا (PCa) هو ورم شائع في الجهاز البولي التناسلي الذكري، حيث تزداد معدلات حدوثه ووفيات بشكل كبير مع التقدم في العمر، خاصة بعد سن الأربعين. غالبًا ما يظهر المرضى المسنون خصائص مرضية أكثر عدوانية، مما يبرز الشيخوخة كعامل خطر حاسم. في البلدان التي تشهد شيخوخة سريعة في السكان، مثل الصين، تزداد معدلات حدوث واكتشاف PCa. بالإضافة إلى ذلك، فإن العوامل الأيضية المرتبطة بالشيخوخة، بما في ذلك السمنة والتغيرات الغذائية، تزيد من خطر تطوير PCa. على المستوى الجزيئي، تتميز الشيخوخة بتراجع في البروتيوستازيس—القدرة على الحفاظ على توازن البروتين—بسبب انخفاض الكفاءة في طي البروتين، والتحلل، والالتهام الذاتي، مما يؤدي إلى خلل خلوي.
من المثير للاهتمام أن خلايا السرطان، بما في ذلك تلك الموجودة في PCa، لا تستسلم ببساطة لتراجع البروتيوستازيس؛ بل تعيد تشكيل هذه الشبكة لدعم النمو الخبيث. يتضمن هذا إعادة تنظيم انتقائية للشابيرونات الجزيئية وتفعيل نظام اليوبكويتين-البروتيازوم (UPS) ومسارات الالتهام الذاتي، مما يحول فقدان البروتيوستازيس العام إلى اعتماد يسهل تقدم الورم. يبرز الاستهداف المحدد للبروتينات الحيوية لبقاء الورم، مثل مستقبل الأندروجين، التكيف الديناميكي لخلايا السرطان. علاوة على ذلك، يمكن أن تظهر مسارات البروتيوستازيس أدوارًا مزدوجة، تعمل كقواطع للأورام ومروجات لها، اعتمادًا على السياق. تتطلب هذه التعقيدات نهجًا دقيقًا لاستراتيجيات العلاج المستهدفة نحو شبكة البروتيوستازيس، موازنة تأثيراتها القامعة والمروجة للأورام لتحسين نتائج العلاج. إن فهم هذه العلاقات المعقدة بين الشيخوخة، البروتيوستازيس، وPCa أمر ضروري لتطوير تدخلات علاجية مبتكرة.
نقاش
تسلط قسم النقاش في الورقة الضوء على الأدوار المتناقضة لآليات البروتيوستازيس في الشيخوخة وسرطان البروستاتا. تتميز الشيخوخة بتراجع في استجابة الصدمة الحرارية (HSR) ووظائف الشابيرونات الجزيئية مثل HSP90 وHSP70، مما يؤدي إلى تدهور البروتيوستازيس وزيادة تجمع البروتينات، مما يساهم في الاضطرابات المرتبطة بالعمر. في المقابل، تظهر خلايا سرطان البروستاتا اعتمادًا على هذه الشابيرونات، والتي تُسمى “إدمان غير المسرطن”، للحفاظ على استقرار مستقبل الأندروجين (AR) ومتغيراته، مما يعزز بقاء الورم ومقاومته للعلاجات. يبرز هذا الاعتماد الدور المزدوج للشابيرونات الجزيئية في دعم كل من التوازن الخلوي في الشيخوخة والأنماط الخبيثة في السرطان.
تتوسع الفقرة بشكل أكبر حول نظام اليوبكويتين-البروتيازوم (UPS) ومسارات الالتهام الذاتي، مشددة على تأثيراتها “ذو الحدين”. بينما يؤدي خلل UPS خلال الشيخوخة إلى تفاقم عدم توازن البروتيوستازيس، يمكن أن يثبت في سرطان البروستاتا المثبطات الورمية في المراحل المبكرة ولكنه يُستغل لاحقًا من قبل خلايا السرطان لتعزيز النمو والمقاومة. بالمثل، يتراجع الالتهام الذاتي مع التقدم في العمر، مما يعيق الصيانة الخلوية، ولكنه يمكن أن يتحول إلى آلية تدعم البقاء في حالات سرطان البروستاتا المتقدمة، مما يساعد في تقدم الورم. توضح التفاعلات بين هذه الأنظمة، وخاصة تنظيمها لـ AR، كيف يمكن أن يؤدي اضطراب البروتيوستازيس إلى دفع تطور السرطان ومقاومة العلاج، مما يشير إلى أن استهداف هذه المسارات قد يقدم استراتيجيات علاجية جديدة لإدارة سرطان البروستاتا.
DOI: https://doi.org/10.3389/fcell.2026.1755668
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41625148
Publication Date: 2026-01-15
Author(s): Danhong Guo et al.
Primary Topic: Ubiquitin and proteasome pathways
Overview
The review discusses the intricate relationship between aging and prostate cancer (PCa), emphasizing how the decline of proteostasis networks with age creates an environment that PCa cells exploit for survival. It presents three conceptual frameworks: the transition from age-related functional decline to tumorigenic adaptation, the specificity of oncogenic protein regulation, and the dual role of proteostatic components in either suppressing or promoting tumors. The authors highlight how declining molecular chaperone networks are repurposed to stabilize the androgen receptor (AR) and its variants, while the ubiquitin-proteasome system (UPS) is reengineered through E3 ligases and deubiquitinases (DUBs) to manage the turnover of critical proteins. Notably, chaperone-mediated autophagy (CMA) shifts from suppression to hyperactivation in advanced PCa, contributing to metabolic adaptation and therapy resistance.
The conclusion underscores the paradox that aging-related proteostasis decline not only leads to cellular dysfunction but also creates a molecular landscape that facilitates tumor growth. This dynamic imbalance allows tumor cells to selectively enhance survival mechanisms, such as reliance on chaperones like HSP90/HSP70, manipulation of protein degradation pathways, and activation of CMA. The authors advocate for future research to translate these insights into clinical applications, including the development of biomarkers for assessing proteostasis network activity, utilizing advanced transcriptomic techniques to explore intratumoral heterogeneity, and creating animal models that better reflect human aging. These efforts aim to improve early detection, guide targeted therapies, and ultimately enhance our understanding of PCa pathogenesis in the context of aging.
Introduction
Prostate cancer (PCa) is a prevalent malignancy in the male genitourinary system, with its incidence and mortality rates significantly increasing with age, particularly after 40 years. Elderly patients often exhibit more aggressive disease characteristics, underscoring aging as a critical risk factor. In countries with rapidly aging populations, such as China, the incidence and detection rates of PCa are on the rise. Additionally, metabolic factors associated with aging, including obesity and dietary changes, further elevate the risk of developing PCa. At the molecular level, aging is characterized by a decline in proteostasis—the ability of cells to maintain protein homeostasis—due to diminished efficiency in protein folding, degradation, and autophagy, leading to cellular dysfunction.
Interestingly, cancer cells, including those in PCa, do not merely succumb to the decline in proteostasis; they actively remodel this network to support malignant growth. This remodeling involves the selective upregulation of molecular chaperones and activation of the ubiquitin-proteasome system (UPS) and autophagy pathways, transforming a general loss of proteostasis into a dependency that facilitates tumor progression. The specific targeting of proteins critical for tumor survival, such as the androgen receptor, highlights the dynamic adaptation of cancer cells. Furthermore, proteostasis pathways can exhibit dual roles, acting as both tumor suppressors and promoters, depending on the context. This complexity necessitates a nuanced approach to therapeutic strategies aimed at the proteostasis network, balancing its tumor-suppressive and tumor-promoting effects to optimize treatment outcomes. Understanding these intricate relationships between aging, proteostasis, and PCa is essential for developing innovative therapeutic interventions.
Discussion
The discussion section of the paper highlights the contrasting roles of proteostasis mechanisms in aging and prostate cancer. Aging is characterized by a decline in the heat shock response (HSR) and the functionality of molecular chaperones like HSP90 and HSP70, leading to impaired proteostasis and increased protein aggregation, which contributes to age-related disorders. In contrast, prostate cancer cells exhibit a dependency on these chaperones, termed “non-oncogene addiction,” to maintain the stability of the androgen receptor (AR) and its variants, thereby promoting tumor survival and resistance to therapies. This dependency underscores the dual role of molecular chaperones in supporting both cellular homeostasis in aging and malignant phenotypes in cancer.
The section further elaborates on the ubiquitin-proteasome system (UPS) and autophagy pathways, emphasizing their “double-edged sword” effects. While UPS dysfunction during aging exacerbates proteostasis imbalance, in prostate cancer, it can stabilize tumor suppressors in early stages but is later exploited by cancer cells to promote growth and resistance. Similarly, autophagy declines with age, impairing cellular maintenance, but can switch to a pro-survival mechanism in advanced prostate cancer, aiding in tumor progression. The interplay between these systems, particularly their regulation of AR, illustrates how proteostasis disruption can drive cancer evolution and therapeutic resistance, suggesting that targeting these pathways may offer novel therapeutic strategies for prostate cancer management.