DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-55336-1
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39747871
تاريخ النشر: 2025-01-02
المؤلف: Xuan Qin وآخرون
الموضوع الرئيسي: علوم الأعصاب والهندسة العصبية
نظرة عامة
تناقش هذه الفقرة قيود العلاجات الحالية لاضطرابات قاع العين، وخاصة المخاطر المرتبطة بالحقن داخل الزجاجية، مثل العدوى وانفصال الشبكية، وعدم كفاءتها في توصيل الأدوية الكبيرة الجزيئات عبر الحاجز الدموي الشبكي. الطرق غير الغازية، على الرغم من كونها أكثر أمانًا، لديها كفاءة توصيل تقل عن 5%. للتغلب على هذه التحديات، طور المؤلفون مفتاحًا كهربائيًا قابلًا للارتداء (WES) يعزز بشكل كبير توصيل الجزيئات الكبيرة بشكل غير غازي إلى قاع العين. يجمع نظام WES بين عدسة توصيل الأدوية المدفوعة كهربائيًا ومولد موجات مربعة، مستخدمًا التحفيز الكهربائي لتحسين اختراق الأدوية عبر مسار الصلبة-المشيمية-الشبكية.
في دراستهم، حقق WES كفاءة توصيل بنسبة 14% للأجسام المضادة المناعية G، وهو ما يقارب كفاءة 16% للحقن داخل الزجاجية. علاوة على ذلك، أدى استخدام WES في إدارة الأدوية المضادة لـVEGF إلى تثبيط بنسبة 86% لتشكل الأوعية الدموية المشيمية، بينما أظهر توصيل الأدوية المضادة لـPDL1 فعالية متفوقة في تثبيط نمو الميلانوما المشيمية مقارنة بالحقن الوريدية، وكل ذلك دون آثار سلبية على صحة العين. تشير هذه النتائج إلى أن WES لديه القدرة على تحويل مشهد العلاج غير الغازي للأمراض المزمنة في قاع العين، مع معالجة الحاجة إلى خيارات علاجية أكثر أمانًا وفعالية.
طرق
في هذه الدراسة، تم استخدام مواد وكواشف مختلفة للتحقيق في آثار العلاجات على سمك الأوعية الدموية المشيمية (CNV) والبيانات الحيوية المرتبطة بها. تضمنت المواد الرئيسية N-Hydroxysuccinimide (NHS)-ester المسمى بالفلوريسئين إيزوثيوسيانات (FITC)، Actin-Tracker Red-Rhodamine، Fluo-4 AM، وأجسام مضادة محددة تستهدف PDL1، VEGF، occludin، E-cadherin، وZO-1. تم إجراء تحليلات كمية على خمس مجموعات من الفئران (n = 6 لكل مجموعة) لتقييم سمك CNV قبل وبعد 14 يومًا من العلاج، مما كشف عن اختلافات كبيرة مع قيم P تبلغ $3.70 \times 10^{-9}$ لمجموعة غير المعالجة مقابل مجموعة WES + aV و$9.97 \times 10^{-7}$ لمجموعة غير المعالجة مقابل مجموعة الحقن aV.
بالإضافة إلى ذلك، تم قياس متوسط شدة الفلورسنت لـVEGF وCD31 عبر ثلاث نسخ بيولوجية، مع تقديم النتائج كمتوسطات ± انحرافات معيارية (SDs). تم تحديد الأهمية الإحصائية باستخدام ANOVA أحادي الاتجاه تلاه اختبار Tukey بعد ذلك، مع قيم P تشير إلى الأهمية عند P < 0.05. تم تكرار تجارب التصوير بشكل متسق ثلاث مرات، مما يؤكد موثوقية النتائج. تم توفير بيانات المصدر للدراسة في ملف إضافي.
نقاش
تستكشف الدراسة فعالية وسلامة جهاز التحفيز الكهربائي اللاسلكي (WES) المصمم لتوصيل الأدوية الكبيرة الجزيئات بشكل غير غازي إلى قاع العين. كشفت تقييمات السمية الخلوية المقارنة أن التحفيز المباشر (DC) عند 80 µA تسبب في سمية خلوية كبيرة في خلايا ARPE-19 وHUVEC، بينما كان التحفيز بالتيار النبضي (PC) عند نفس الشدة آمنًا، مما يشير إلى أن إشارات PC مفضلة للتطبيقات العينية. أظهر جهاز WES تحسينًا في توصيل الجزيئات الكبيرة النموذجية، مثل FITC-IgG، إلى قاع العين، مع تحديد المعلمات المثلى عند 0.024 هرتز و80 µA. من الجدير بالذكر أن WES سهل اختراقًا أكبر للجزيئات الكبيرة عبر الظهارة الصبغية الشبكية مقارنةً بالحقن داخل الزجاجية التقليدية، محققًا كفاءة توصيل بنسبة 14%، وهي أعلى بكثير من الطرق غير الغازية الأخرى.
ميكانيكيًا، أظهر WES أنه يفتح الروابط الضيقة بين خلايا الظهارة الشبكية بشكل عكسي، مما يعزز نفاذية الخلايا بدون ضرر دائم. تم ربط هذا التأثير بزيادة مستويات الكالسيوم داخل الخلايا وإعادة تشكيل الهيكل الخلوي، مما سهل معًا نقل الأدوية عبر الحاجز الدموي الشبكي. أظهرت التجارب الحية الإمكانات العلاجية لـWES لعلاج حالات مثل تشكل الأوعية الدموية المشيمية والميلانوما، مع ملاحظات على تقليل كبير في حجم الآفات وتحسين الوظيفة البصرية في الفئران المعالجة. أشارت تقييمات السلامة إلى أن WES لم يؤثر سلبًا على ضغط العين الداخلي، أو الوظيفة البصرية، أو سلامة الشبكية على مدى فترة أربعة أسابيع، مما يدعم إمكاناته كمنصة آمنة وفعالة لتوصيل الأدوية العينية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-55336-1
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39747871
Publication Date: 2025-01-02
Author(s): Xuan Qin et al.
Primary Topic: Neuroscience and Neural Engineering
Overview
The section discusses the limitations of current treatments for fundus disorders, particularly the risks associated with intravitreal injections, such as infection and retinal detachment, and their inefficiency in delivering macromolecular drugs across the blood-retinal barrier. Non-invasive methods, while safer, have a delivery efficiency of less than 5%. To overcome these challenges, the authors have developed a wearable electrodriven switch (WES) that significantly enhances the non-invasive delivery of macromolecules to the fundus. The WES system combines an electrodriven drug delivery lens with a square wave generator, utilizing electrical stimulation to improve drug penetration through the sclera-choroid-retina pathway.
In their study, the WES achieved a delivery efficiency of 14% for immunoglobulin G, which is comparable to the 16% efficiency of intravitreal injections. Furthermore, WES-enhanced administration of anti-VEGF resulted in an 86% inhibition of choroidal neovascularization, while anti-PDL1 delivery demonstrated superior efficacy in inhibiting choroidal melanoma growth compared to intravenous injections, all without adverse effects on ocular health. These findings indicate that the WES has the potential to transform the non-invasive treatment landscape for chronic fundus diseases, addressing the need for safer and more effective therapeutic options.
Methods
In this study, various reagents and materials were employed to investigate the effects of treatments on relative choroidal neovascularization (CNV) thickness and associated biomarkers. Key materials included N-Hydroxysuccinimide (NHS)-ester labelled fluorescein isothiocyanate (FITC), Actin-Tracker Red-Rhodamine, Fluo-4 AM, and specific antibodies targeting PDL1, VEGF, occludin, E-cadherin, and ZO-1. Quantitative analyses were performed on five groups of mice (n = 6 per group) to assess CNV thickness before and after 14 days of treatment, revealing significant differences with P-values of $3.70 \times 10^{-9}$ for the Untreated versus WES + aV group and $9.97 \times 10^{-7}$ for the Untreated versus aV injection group.
Additionally, the mean fluorescence intensity of VEGF and CD31 was quantified across three biological replicates, with results presented as means ± standard deviations (SDs). Statistical significance was determined using one-way ANOVA followed by a Tukey post-hoc test, with P-values indicating significance at P < 0.05. The imaging experiments were consistently replicated three times, confirming the reliability of the findings. Source data for the study are provided in a supplementary file.
Discussion
The study investigates the efficacy and safety of a wireless electrical stimulation (WES) device designed for non-invasive delivery of macromolecular drugs to the ocular fundus. Comparative cytotoxicity assessments revealed that direct current (DC) stimulation at 80 µA caused significant cellular toxicity in ARPE-19 and HUVEC cells, while pulsed current (PC) stimulation at the same intensity was safe, indicating that PC signals are preferable for ocular applications. The WES device demonstrated enhanced delivery of model macromolecules, such as FITC-IgG, to the fundus, with optimal parameters identified at 0.024 Hz and 80 µA. Notably, WES facilitated greater penetration of macromolecules through the retinal pigment epithelium compared to traditional intravitreal injections, achieving a delivery efficiency of 14%, which is significantly higher than other non-invasive methods.
Mechanistically, WES was shown to reversibly open tight junctions between retinal epithelial cells, enhancing paracellular permeability without permanent damage. This effect was linked to increased intracellular calcium levels and cytoskeletal remodeling, which together facilitated drug transport across the blood-retinal barrier. In vivo experiments demonstrated the therapeutic potential of WES for treating conditions like choroidal neovascularization and melanoma, with significant reductions in lesion size and improved visual function observed in treated mice. Safety assessments indicated that WES did not adversely affect intraocular pressure, visual function, or retinal integrity over a four-week period, supporting its potential as a safe and effective platform for ocular drug delivery.