DOI: https://doi.org/10.2147/ijn.s494083
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39735329
تاريخ النشر: 2024-12-01
المؤلف: Kyungho Baek وآخرون
الموضوع الرئيسي: ذوبانية الأدوية وأنظمة التوصيل
نظرة عامة
ركزت هذه الدراسة على تطوير نظام توصيل دوائي ذاتي النانو مستحلب صلب (SNEDDS) وكرات ميكروية مغطاة بالسطح لتعزيز التوافر البيولوجي الفموي للنكلوزاميد، وهو دواء ذو قابلية ذوبان منخفضة في الماء. تم تحسين SNEDDS السائل باستخدام نسبة محددة من زيت الذرة، كريموفور RH40، وتوين 80، مما أدى إلى مستحلبات نانوية بحجم قطرة ضئيل. تم دمج النكلوزاميد في SNEDDS السائل ثم تم تجفيفه بالرش مع سيليكات الكالسيوم لإنشاء SNEDDS صلب. تم تقييم الخصائص الفيزيائية والكيميائية للصيغ باستخدام تقنيات مثل المجهر الإلكتروني الماسح وقياس حرارة المسح التفاضلي، إلى جانب تقييمات الذوبانية ومعدلات الذوبان.
كشفت النتائج أن صيغة SNEDDS الصلبة حسنت بشكل كبير من ذوبانية النكلوزاميد، حيث حققت زيادة تقارب 2500 مرة مقارنة بـ 158 مرة للدواء بمفرده، وزادت من التوافر البيولوجي الفموي بحوالي 10 مرات مقابل 1.65 مرة. بالمقابل، أظهرت الكرات الميكروية المغطاة بالسطح أداءً أقل. خلصت الدراسة إلى أن صيغة SNEDDS الصلبة حولت النكلوزاميد بفعالية إلى حالة غير متبلورة، مما أدى إلى تحسين الفعالية العلاجية ونتائج المرضى. تم تحديد آليات الذوبان المميزة لـ SNEDDS الصلبة والكرات الميكروية كعوامل رئيسية في اختلاف معدلات الذوبان والذوبان، حيث سهلت SNEDDS الصلبة التشبع الفائق والتعديل السطحي، مما عزز التوافر البيولوجي الفموي.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث النكلوزاميد، وهو مضاد طفيليات معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية معروف بقابليته المنخفضة للذوبان في الماء وتطبيقاته العلاجية المحتملة خارج استخدامه الأصلي، بما في ذلك في علاج مرض باركنسون، السكري، والسرطان. على الرغم من وعده، فإن إعادة استخدام النكلوزاميد تعيقها تحديات مثل تصميم الصيغ المحدود وانخفاض التوافر البيولوجي الفموي. لمعالجة هذه القضايا، تم استكشاف أنظمة توصيل الأدوية النانوية المختلفة، وخاصة أنظمة توصيل الأدوية ذاتية النانو المستحلبة (SNEDDS)، لتعزيز ذوبانية وامتصاص النكلوزاميد.
تركز الدراسة على صياغة SNEDDS صلبة وكرات ميكروية مغطاة بالسطح من خلال التجفيف بالرش، بهدف تحسين ذوبانية الدواء وملفات الذوبان. تستخدم الأبحاث تقنيات تحليلية متقدمة، بما في ذلك قياس حرارة المسح التفاضلي (DSC)، حيود الأشعة السينية للمواد البودرة (PXRD)، والمجهر الإلكتروني الماسح (SEM)، لتقييم الخصائص الفيزيائية والكيميائية للنكلوزاميد في هذه الصيغ. بالإضافة إلى ذلك، تم إجراء مقارنة حركية دوائية في نموذج الفئران لتقييم التوافر البيولوجي الفموي للنكلوزاميد في شكله المسحوق مقابل أشكاله المغلفة، مما يبرز الآليات الفريدة للتشبع الفائق وتأثير استراتيجيات الصياغة على فعالية توصيل الدواء.
طرق
في قسم الطرق، توضح الدراسة المواد الخام المستخدمة في البحث. تم الحصول على النكلوزاميد من شركة Elppe Chemical Co. PVT. LTD في ماهاراشترا، الهند. تم الحصول على مواد مساعدة متنوعة، بما في ذلك توين 80 (بوليسوربات 80)، بولي إيثيلين جلايكول (PEG) بأوزان جزيئية 400 و600، وزيت فول الصويا، من شركة Daejeong Chemicals في جيونغجي-دو، كوريا. تم توفير مواد إضافية مثل Labrafil® M2125CS، Labrafil® M1944CS، Peceol™ (نوع 40 غليسيريل مونوأوليئات)، وLabrasol® من Gattefosse في فرنسا.
تضمنت المكونات الحيوية الأخرى كريموفور RH40، Solutol HS15، وبولوكسان 407 من BASF في ألمانيا، بالإضافة إلى D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate (TPGS) من Sigma-Aldrich في الولايات المتحدة الأمريكية. زودت شركة Hanmi Pharmaceutical بولي فينيل الكحول (PVA)، ألجينات الصوديوم (Na-alginate)، هيدروكسي بروبيل بيتا-سيكلودكسترين (HP-β-CD)، الجيلاتين، كاربوبول 934، وسيليكات الكالسيوم. بالإضافة إلى ذلك، تم توفير زيوت متنوعة مثل زيت الذرة، جوز الهند، الخروع، بذور القطن، وزيت الفول السوداني من شركة Samchun Chemical Co.، Ltd. تم استخدام جميع المواد الكيميائية والمذيبات كما هي دون مزيد من التنقية، مما يضمن سلامة الإجراءات التجريبية.
نتائج
يقدم قسم “النتائج” في ورقة البحث النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب أو التحليلات التي تم إجراؤها. يبرز النتائج المهمة التي تم ملاحظتها، بما في ذلك أي تحليلات إحصائية تم إجراؤها للتحقق من النتائج. عادةً ما يتم توضيح البيانات من خلال جداول، رسوم بيانية، أو أشكال، والتي توفر تمثيلًا بصريًا للنتائج.
قد يناقش القسم أيضًا تداعيات هذه النتائج فيما يتعلق بالفرضيات المطروحة في بداية الدراسة. علاوة على ذلك، قد يقارن النتائج الحالية مع الأبحاث السابقة، مع التركيز على أي مساهمات جديدة أو تأكيدات للنظريات الموجودة. بشكل عام، يخدم هذا القسم لنقل الاكتشافات الأساسية للبحث بشكل موجز، مما يمهد الطريق لمزيد من المناقشة والتفسير في الأقسام اللاحقة.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم التحقيق في الحركيات الدوائية وصياغة النكلوزاميد باستخدام أنظمة توصيل متنوعة، بما في ذلك أنظمة توصيل الأدوية ذاتية النانو المستحلبة الصلبة (SNEDDS) والكرات الميكروية المغطاة بالسطح. تم استخدام ثمانية عشر فأرًا من نوع Sprague-Dawley للقيام باختبارات الحركيات الدوائية، مع الالتزام بإرشادات NIH وموافقة IACUC. تم تعزيز ذوبانية النكلوزاميد من خلال استخدام زيت الذرة، توين 80، وكريموفور RH40 في صيغة SNEDDS، حيث تم تحقيق ذوبانية قدرها 323.9 ± 31.6 ميكروغرام/مل. تم تحديد صيغة SNEDDS المثلى من خلال رسم بياني للطور الزائف الثلاثي، والذي أشار إلى أن تركيبة 20% زيت ذرة، 24% كريموفور RH40، و56% توين 80 قدمت أصغر حجم لقطرات المستحلب وأفضل خصائص الاستحلاب الذاتي.
كما أظهرت الدراسة أن صيغة SNEDDS الصلبة حسنت بشكل كبير من ذوبانية ومعدلات ذوبان النكلوزاميد مقارنة بالكرات الميكروية المغطاة بالسطح والدواء بمفرده. على وجه التحديد، أظهرت SNEDDS الصلبة ذوبانية قدرها 2000.0 ± 220.4 ميكروغرام/مل، وهو ما كان أعلى بـ 15.7 مرة من ذوبانية الكرات الميكروية المغطاة بالسطح. في اختبارات الذوبان، حققت SNEDDS الصلبة 100% من إطلاق الدواء خلال 60 دقيقة، بينما أطلقت الكرات الميكروية المغطاة بالسطح حوالي 10%. كشفت التحليلات الحركية الدوائية أن SNEDDS الصلبة والكرات الميكروية المغطاة بالسطح عززت التوافر البيولوجي للنكلوزاميد مقارنة بشكله البلوري، مما يشير إلى أن هذه الصيغ يمكن أن تكون استراتيجيات فعالة لتحسين توصيل الأدوية ذات الذوبانية المنخفضة في التطبيقات السريرية.
DOI: https://doi.org/10.2147/ijn.s494083
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39735329
Publication Date: 2024-12-01
Author(s): Kyungho Baek et al.
Primary Topic: Drug Solubulity and Delivery Systems
Overview
This study focused on developing a solid self-nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) and surface-coated microspheres to enhance the oral bioavailability of niclosamide, a poorly water-soluble drug. The liquid SNEDDS was optimized using a specific ratio of corn oil, Cremophor RH40, and Tween 80, resulting in nanoemulsions with minimal droplet size. Niclosamide was incorporated into the liquid SNEDDS and subsequently spray-dried with calcium silicate to create solid SNEDDS. The physicochemical properties of the formulations were assessed using techniques such as scanning electron microscopy and differential scanning calorimetry, alongside evaluations of solubility and dissolution rates.
The findings revealed that the solid SNEDDS formulation significantly improved the solubility of niclosamide, achieving an increase of approximately 2500-fold compared to 158-fold for the drug alone, and enhanced oral bioavailability by about 10-fold versus 1.65-fold. In contrast, surface-coated microspheres demonstrated inferior performance. The study concluded that the solid SNEDDS formulation effectively transformed niclosamide into an amorphous state, leading to improved therapeutic efficacy and patient outcomes. The distinct dissolution mechanisms of the solid SNEDDS and microspheres were identified as key factors in their differing solubility and dissolution rates, with the solid SNEDDS facilitating efficient supersaturation and surface modification, thereby enhancing oral bioavailability.
Introduction
The introduction of the research paper discusses niclosamide, an FDA-approved anthelmintic recognized for its low water solubility and potential therapeutic applications beyond its original use, including in the treatment of Parkinson’s disease, diabetes, and cancer. Despite its promise, the repurposing of niclosamide is hindered by challenges such as limited formulation design and low oral bioavailability. To address these issues, various nanodrug delivery systems, particularly self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS), have been explored to enhance the solubility and absorption of niclosamide.
The study focuses on the formulation of solid SNEDDS and surface-coated microspheres through spray drying, aiming to improve the drug’s solubility and dissolution profiles. The research employs advanced analytical techniques, including differential scanning calorimetry (DSC), powder X-ray diffraction (PXRD), and scanning electron microscopy (SEM), to evaluate the physicochemical properties of niclosamide in these formulations. Additionally, a pharmacokinetic comparison in a rat model is conducted to assess the oral bioavailability of niclosamide in its powdered form versus its encapsulated forms, highlighting the unique mechanisms of supersaturation and the impact of formulation strategies on drug delivery efficacy.
Methods
In the Methods section, the study details the raw materials utilized for the research. Niclosamide was sourced from Elppe Chemical Co. PVT. LTD in Maharashtra, India. Various excipients, including Tween 80 (polysorbate 80), polyethylene glycol (PEG) of molecular weights 400 and 600, and soybean oil, were obtained from Daejeong Chemicals in Gyeonggi-do, Korea. Additional materials such as Labrafil® M2125CS, Labrafil® M1944CS, Peceol™ (Type 40 Glyceryl Monooleate), and Labrasol® were provided by Gattefosse in France.
Other critical components included Cremophor RH40, Solutol HS15, and poloxamer 407 from BASF in Germany, as well as D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate (TPGS) from Sigma-Aldrich in the USA. Hanmi Pharmaceutical supplied polyvinyl alcohol (PVA), sodium alginate (Na-alginate), hydroxypropyl beta-cyclodextrin (HP-β-CD), gelatin, carbopol 934, and calcium silicate. Additionally, various oils such as corn, coconut, castor, cotton seed, and peanut oil were provided by Samchun Chemical Co., Ltd. All reagents and solvents were used as received, without further purification, ensuring the integrity of the experimental procedures.
Results
The “Results” section of the research paper presents the key findings derived from the conducted experiments or analyses. It highlights the significant outcomes that were observed, including any statistical analyses performed to validate the results. The data is typically illustrated through tables, graphs, or figures, which provide a visual representation of the findings.
The section may also discuss the implications of these results in relation to the hypotheses posed at the beginning of the study. Furthermore, it may compare the current findings with previous research, emphasizing any novel contributions or confirmations of existing theories. Overall, this section serves to succinctly convey the essential discoveries of the research, laying the groundwork for further discussion and interpretation in subsequent sections.
Discussion
In this study, the pharmacokinetics and formulation of niclosamide were investigated using various delivery systems, including solid self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS) and surface-coated microspheres. Eighteen male Sprague-Dawley rats were utilized for pharmacokinetic testing, adhering to NIH guidelines and IACUC approval. The solubility of niclosamide was enhanced through the use of corn oil, Tween 80, and Cremophor RH40 in the SNEDDS formulation, achieving a solubility of 323.9 ± 31.6 µg/mL. The optimal SNEDDS formulation was identified through a pseudo-ternary phase diagram, which indicated that a composition of 20% corn oil, 24% Cremophor RH40, and 56% Tween 80 provided the smallest emulsion droplet size and optimal self-emulsification properties.
The study also demonstrated that the solid SNEDDS formulation significantly improved the solubility and dissolution rates of niclosamide compared to the surface-coated microspheres and the drug alone. Specifically, solid SNEDDS exhibited a solubility of 2000.0 ± 220.4 µg/mL, which was 15.7 times higher than that of the surface-coated microspheres. In dissolution tests, solid SNEDDS achieved 100% drug release within 60 minutes, while surface-coated microspheres released approximately 10%. Pharmacokinetic analysis revealed that the solid SNEDDS and surface-coated microspheres enhanced the bioavailability of niclosamide compared to its crystalline form, indicating that these formulations could be effective strategies for improving the delivery of poorly soluble drugs in clinical applications.