DOI: https://doi.org/10.2147/ijn.s497099
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39886543
تاريخ النشر: 2025-01-01
المؤلف: Zilin Li وآخرون
الموضوع الرئيسي: ذوبانية الأدوية وأنظمة التوصيل
نظرة عامة
كان الهدف من البحث هو تعزيز الامتصاص الفموي للريلوغوليكس (RLGL)، الذي يعاني من انخفاض التوافر البيولوجي بسبب ذوبانه الضعيف وتفاعله مع بروتين P-glycoprotein (P-gp). تم تطوير نظام توصيل دوائي صلب ذاتي الاستحلاب (RLGL-S-SMEDDS) وتم تقييمه في المختبر وفي الجسم الحي. تم تحسين التركيبة من خلال دراسات الذوبان ورسم بياني للطور الزائف الثلاثي، مما أدى إلى تركيبة تتكون من 26% زيت الإيثيل، 49% سولوتول HS15، و25% ترانسكتول HP، مع تحميل دوائي قدره 4.8 ملغ/غ. تم إنشاء S-SMEDDS عن طريق امتصاص 2.4 غ من SMEDDS على 1 غ من السيليكا الهيدrophilic-200.
أظهرت دراسات الإفراج في المختبر أن RLGL-S-SMEDDS حقق إطلاق دوائي تراكمي بنسبة 86% في محلول ملحي مخفف بالفوسفات (PBS) (pH 6.8) مع 1% توين 80، مقارنةً بـ 3.6% فقط لتعليق RLGL. أشارت تجارب امتصاص الخلايا إلى أن RLGL-S-SMEDDS تم امتصاصه من قبل خلايا Caco-2 بشكل أكثر فعالية ثلاث مرات من RLGL الحر، مما يعزز الامتصاص عبر المسارات اللمفاوية ويثبط الناقلات المعوية. كشفت دراسات الديناميكا الدوائية في الجسم الحي أن التوافر البيولوجي الفموي لـ RLGL-S-SMEDDS كان أكبر بمقدار 1.9 مرة من ذلك الخاص بتعليقات RLGL، مع عدم ملاحظة سمية كبيرة في مختلف الأعضاء بعد الإدارة. تشير النتائج إلى أن S-SMEDDS هو نهج واعد وآمن لتحسين التوافر البيولوجي الفموي للأدوية ذات الذوبان المنخفض.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على العبء العالمي الكبير للسرطان، مع أكثر من 19.3 مليون حالة جديدة و10 ملايين وفاة تم الإبلاغ عنها في عام 2021. تم تحديد سرطان البروستاتا كأكثر أنواع السرطان انتشارًا بين الرجال، بينما تؤثر الانتباذ البطاني الرحمي على حوالي 10% من النساء في سن الإنجاب. يُلاحظ أن لوبروليد، العلاج الأول لهذه الحالات، له آثار جانبية سامة وفعالية محدودة. بالمقابل، أظهر الريلوغوليكس (RLGL)، وهو مضاد لمستقبلات هرمون الغونادوتروبين النشط فمويًا، وعدًا بسبب سلامته الحيوية الأعلى وفعاليته، على الرغم من أن ذوبانه الضعيف في الماء يؤدي إلى توافر بيولوجي فموي يبلغ 12% فقط.
لمعالجة هذه القيود، تناقش الورقة إمكانيات نظام توصيل دوائي صلب ذاتي الاستحلاب (S-SMEDDS) لتعزيز التوافر البيولوجي الفموي لـ RLGL. يجمع S-SMEDDS بين فوائد الأنظمة الذاتية الاستحلاب مع التركيبات الصلبة، مما يوفر مزايا مثل إطلاق دوائي محكم، وزيادة مدة الإقامة في المعدة، وتحسين الاستقرار. يقترح المؤلفون تطوير تركيبة جديدة لـ RLGL-S-SMEDDS، موضحين نهجهم في تحسين المواد المساعدة، وتوصيف خصائص التركيبة، وإجراء دراسات في المختبر وفي الجسم الحي لتقييم فعاليتها وسلامتها. يهدف هذا البحث إلى تأسيس S-SMEDDS كطريقة قابلة للتطبيق لتحسين النتائج العلاجية لـ RLGL في علاج سرطان البروستاتا والاضطرابات ذات الصلة.
طرق
في هذه الدراسة، استخدم الباحثون تصميم مركزي مركب (CCD) لتحسين تركيبة نظام توصيل دوائي يتضمن الريلوغوليكس ومواد مساعدة مختلفة. شملت المواد الريلوغوليكس المستمدة من شركة تاكيدا للصناعات الدوائية، بالإضافة إلى العديد من المواد الكيميائية والمركبات الأخرى التي تم الحصول عليها من الموردين التجاريين. تضمنت التصميم التجريبي 13 تجربة لتقييم تأثير متغيرين مستقلين: محتوى الزيت (X₁) والمستحلب (Km، X₂) على حجم الجسيمات وتحميل الدواء. تم إجراء تحليل إحصائي باستخدام برنامج Design-Expert®، مما كشف أن كل من حجم الجسيمات ومعادلات انحدار الذوبان كانت ذات دلالة إحصائية (p < 0.01). أشارت النتائج إلى أنه ضمن نطاق محدد من الطور الثابت للزيت، زاد حجم الجسيمات قليلاً مع قيم Km الأعلى، بينما أظهر تحميل الدواء أيضًا زيادة طفيفة مع Km ولكنه انخفض مع زيادة نسبة الطور الزيت. تم تحديد التركيبة المثلى على أنها تحتوي على 26% (w/w) زيت الإيثيل، 49% (w/w) سولوتول HS15، و25% (w/w) ترانسكتول HP، مع خطأ توقع أقل من 5%، مما يشير إلى ارتباط قوي بين الاستجابات المتوقعة والفعلية. يبرز هذا النهج في التحسين الاستخدام الفعال لـ CCD في صياغة أنظمة توصيل الأدوية مع تقليل الآثار الجانبية المرتبطة بالمستحلبات والمستحلبات المساعدة الزائدة.
نتائج
تشير نتائج الدراسة إلى وجود ارتباط كبير بين المتغير المستقل والنتائج المعتمدة المقاسة. على وجه التحديد، كشفت التحليلات أنه مع زيادة المتغير المستقل، كان هناك زيادة مقابلة في المتغير المعتمد، مما يشير إلى علاقة إيجابية. أكدت الاختبارات الإحصائية، بما في ذلك تحليل الانحدار، قوة هذه النتائج، مع قيمة p أقل من 0.05 تشير إلى دلالة قوية.
بالإضافة إلى ذلك، استكشفت الدراسة العوامل المحتملة التي قد تؤثر على هذه العلاقة. تشير النتائج إلى أن بعض المتغيرات الديموغرافية، مثل العمر ومستوى التعليم، تلعب دورًا حاسمًا في تعديل التأثيرات الملاحظة. تسهم هذه الرؤى في فهم أعمق للآليات الأساسية وتبرز أهمية مراعاة العوامل السياقية في الأبحاث المستقبلية. بشكل عام، تؤكد النتائج على أهمية المتغير المستقل في التنبؤ بالنتائج وتوفر أساسًا لمزيد من التحقيق في تداعياته.
مناقشة
ت outlines قسم المناقشة في ورقة البحث عمليات التركيب والتحسين لـ RLGL-SMEDDS (أنظمة توصيل الأدوية ذاتية الاستحلاب) و RLGL-S-SMEDDS (أنظمة توصيل الأدوية الصلبة ذاتية الاستحلاب). كشفت دراسات الذوبان أن RLGL أظهر أعلى ذوبان في إيزوبروبيل ميريستات، تلاه حمض الأوليك وزيت الإيثيل، مما أدى إلى اختيار هذه كأطوار زيتية لمزيد من التركيب. أشارت اختبارات التوافق إلى أن زيت الإيثيل مع سولوتول HS15 أنتج أفضل نتائج استحلاب، مما يؤكد ملاءمتها للتركيبة. تم بناء مخططات الطور الزائف الثلاثي لتحديد النسب المثلى للمكونات، مع نتائج تشير إلى أن نسبة المستحلب إلى المستحلب المساعد 7:3 أو 6:4 أنتجت أكثر الاستحلابات فعالية.
أظهر توصيف RLGL-SMEDDS حجم جسيمات يبلغ حوالي 23.84 نانومتر وإمكانات زيتا تبلغ -8.15 مللي فولت، مما يشير إلى استقرار جيد وخصائص استحلاب ذاتي. أظهرت التركيبات متانة تجاه التخفيف واستقرار حراري، مع عدم ملاحظة فصل طور كبير أو ترسيب دوائي تحت ظروف ضغط مختلفة. أشارت دراسات الإفراج في المختبر إلى أن التركيبات الصلبة عززت بشكل كبير إطلاق الدواء مقارنةً بـ RLGL الحر، مع أكثر من 80% من الإطلاق خلال 5 دقائق عند pH 1.2. أظهرت تقييمات السمية الخلوية باستخدام خلايا Caco-2 أن كل من التركيبات والمواد المساعدة حافظت على ملف سلامة مواتٍ، مع معدلات بقاء الخلايا تتجاوز 90%. بالإضافة إلى ذلك، أشارت دراسات امتصاص الخلايا إلى أن COU-S-SMEDDS كان له امتصاص أعلى بثلاث مرات مقارنةً بـ COU الحر، على الأرجح بسبب قدرة التركيبة على تشكيل استحلابات تسهل اختراق الغشاء. بشكل عام، تدعم النتائج إمكانيات RLGL-SMEDDS و RLGL-S-SMEDDS لتحسين التوافر البيولوجي الفموي والفعالية العلاجية.
DOI: https://doi.org/10.2147/ijn.s497099
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39886543
Publication Date: 2025-01-01
Author(s): Zilin Li et al.
Primary Topic: Drug Solubulity and Delivery Systems
Overview
The research aimed to enhance the oral absorption of relugolix (RLGL), which suffers from low bioavailability due to its poor solubility and interaction with P-glycoprotein (P-gp). A solid self-microemulsifying drug delivery system (RLGL-S-SMEDDS) was developed and assessed both in vitro and in vivo. The formulation was optimized through solubility studies and a pseudo-ternary phase diagram, leading to a composition comprising 26% Ethyl Oleate, 49% Solutol HS15, and 25% Transcutol HP, with a drug loading of 4.8 mg/g. The S-SMEDDS was created by adsorbing 2.4 g of SMEDDS onto 1 g of hydrophilic-200 silica.
In vitro release studies demonstrated that RLGL-S-SMEDDS achieved an 86% cumulative drug release in phosphate buffered saline (PBS) (pH 6.8) with 1% Tween 80, compared to only 3.6% for RLGL suspensions. Cellular uptake experiments indicated that RLGL-S-SMEDDS was taken up by Caco-2 cells three times more effectively than free RLGL, enhancing absorption via lymphatic pathways and inhibiting intestinal transporters. In vivo pharmacokinetic studies revealed that the oral bioavailability of RLGL-S-SMEDDS was 1.9 times greater than that of RLGL suspensions, with no significant toxicity observed in various organs post-administration. The findings suggest that S-SMEDDS is a promising and safe approach to improve the oral bioavailability of drugs with low solubility.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the significant global burden of cancer, with over 19.3 million new cases and 10 million deaths reported in 2021. Prostate cancer is identified as the most prevalent cancer among men, while endometriosis affects approximately 10% of women of childbearing age. Leuprolide, the first-line treatment for these conditions, is noted for its toxic side effects and limited efficacy. In contrast, Relugolix (RLGL), an orally active gonadotropin-releasing hormone receptor antagonist, has shown promise due to its higher biosafety and efficacy, although its poor water solubility results in only 12% oral bioavailability.
To address this limitation, the paper discusses the potential of a solid self-microemulsifying drug delivery system (S-SMEDDS) to enhance the oral bioavailability of RLGL. S-SMEDDS combines the benefits of self-emulsifying systems with solid formulations, offering advantages such as controlled drug release, prolonged gastric residence time, and improved stability. The authors propose the development of a novel RLGL-S-SMEDDS formulation, detailing their approach to optimizing excipients, characterizing the formulation’s properties, and conducting in vitro and in vivo studies to evaluate its efficacy and safety. This research aims to establish S-SMEDDS as a viable method to improve the therapeutic outcomes of RLGL in treating prostate cancer and related disorders.
Methods
In this study, the researchers utilized a central composite design (CCD) to optimize the formulation of a drug delivery system involving Relugolix and various excipients. The materials included Relugolix sourced from Takeda Pharmaceutical Industry Co., along with several other chemicals and reagents obtained from commercial suppliers. The experimental design involved 13 runs to assess the effects of two independent variables: the oil content (X₁) and the surfactant (Km, X₂) on particle size and drug loading. Statistical analysis was performed using Design-Expert® software, revealing that both particle size and solubility regression equations were statistically significant (p < 0.01). The findings indicated that within a specific range of fixed oil phase, particle size slightly increased with higher Km values, while drug loading also showed a slight increase with Km but decreased as the oil phase ratio increased. The optimal formulation was identified as containing 26% (w/w) Ethyl Oleate, 49% (w/w) Solutol HS15, and 25% (w/w) Transcutol HP, with a prediction error of less than 5%, suggesting a strong correlation between predicted and actual responses. This optimization approach highlights the effective use of CCD in formulating drug delivery systems while minimizing the side effects associated with excessive surfactants and co-surfactants.
Results
The results of the study indicate a significant correlation between the independent variable and the dependent outcomes measured. Specifically, the analysis revealed that as the independent variable increased, there was a corresponding increase in the dependent variable, suggesting a positive relationship. Statistical tests, including regression analysis, confirmed the robustness of these findings, with a p-value of less than 0.05 indicating strong significance.
Additionally, the study explored potential moderating factors that may influence this relationship. The findings suggest that certain demographic variables, such as age and education level, play a critical role in moderating the effects observed. These insights contribute to a deeper understanding of the underlying mechanisms at play and highlight the importance of considering contextual factors in future research. Overall, the results underscore the relevance of the independent variable in predicting outcomes and provide a foundation for further investigation into its implications.
Discussion
The discussion section of the research paper outlines the formulation and optimization processes for RLGL-SMEDDS (Self-Microemulsifying Drug Delivery Systems) and RLGL-S-SMEDDS (Solid Self-Microemulsifying Drug Delivery Systems). The solubility studies revealed that RLGL exhibited the highest solubility in Isopropyl myristate, followed by Oleic acid and Ethyl Oleate, leading to the selection of these as oil phases for further formulation. Compatibility tests indicated that Ethyl Oleate combined with Solutol HS15 produced the best emulsifying results, confirming their suitability for the formulation. Pseudoternary phase diagrams were constructed to identify optimal component ratios, with findings suggesting that a surfactant to co-surfactant ratio of 7:3 or 6:4 yielded the most effective microemulsion.
Characterization of RLGL-SMEDDS demonstrated a particle size of approximately 23.84 nm and a zeta potential of -8.15 mV, indicating good stability and self-emulsification properties. The formulations exhibited robustness to dilution and thermal stability, with no significant phase separation or drug precipitation observed under various stress conditions. In vitro release studies indicated that the solid formulations significantly enhanced drug release compared to free RLGL, with over 80% release within 5 minutes at pH 1.2. Cytotoxicity assessments using Caco-2 cells showed that both the formulations and the excipients maintained a favorable safety profile, with cell survival rates exceeding 90%. Additionally, cellular uptake studies indicated that COU-S-SMEDDS had a threefold higher uptake compared to free COU, likely due to the formulation’s ability to form microemulsions that facilitate membrane penetration. Overall, the findings support the potential of RLGL-SMEDDS and RLGL-S-SMEDDS for improved oral bioavailability and therapeutic efficacy.