DOI: https://doi.org/10.1007/s00277-026-06951-z
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42026320
تاريخ النشر: 2026-04-24
المؤلف: Edoardo Muratore وآخرون
الموضوع الرئيسي: اليقظة الدوائية وردود الفعل السلبية للأدوية
نظرة عامة
في هذه الدراسة حول اليقظة الدوائية، يبحث المؤلفون في حدوث نقص الكريات البيضاء والأحداث المعدية المرتبطة باستخدام الفينيتوكلوكس في المرضى الأطفال الذين يعانون من أمراض خبيثة. نظرًا للاستخدام المتزايد للفينيتوكلوكس في بيئات سريرية متنوعة، وخاصة خارج التجارب السريرية، تؤكد الدراسة على ضرورة استخدام بيانات السلامة بعد التسويق لإبلاغ استراتيجيات الرعاية الداعمة لهذه الفئة الضعيفة. تستخدم الأبحاث بيانات من نظام الإبلاغ عن الأحداث الضارة التابع لإدارة الغذاء والدواء (FAERS) حتى 31 مارس 2024، مع التركيز على الحالات التي تتضمن الفينيتوكلوكس كدواء مشبوه، بالإضافة إلى الأحداث الضارة المبلغ عنها من نقص الكريات البيضاء و/أو العدوى في المرضى الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا.
تشمل المنهجية تحليلًا وصفيًا للخصائص الديموغرافية والسريرية وميزات الإبلاغ عن الحالات المحددة، بالإضافة إلى فحص المتغيرات المحولة المتعلقة بالأحداث الضارة. تهدف هذه المقاربة إلى تقديم فهم شامل لملف سلامة الفينيتوكلوكس في أورام الأطفال، مع تسليط الضوء على أهمية المراقبة المستمرة وتحليل البيانات لتحسين رعاية المرضى وتقليل المخاطر المرتبطة بالعلاج.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث الدور التحويلي للفينيتوكلوكس، وهو مثبط انتقائي عن طريق الفم للبروتين المضاد للاستماتة B-cell lymphoma 2 (BCL-2)، في علاج مختلف الأورام الدموية لدى البالغين، وخاصة اللوكيميا اللمفاوية المزمنة واللوكيميا النقوية الحادة (AML). مؤخرًا، زاد الاهتمام باستخدامه خارج نطاق التسمية للمرضى الأطفال الذين يعانون من اللوكيميا المتكررة أو المقاومة والعلامات الخبيثة عالية المخاطر الأخرى، على الرغم من أن بيانات السلامة الشاملة في هذه الفئة محدودة. تشير التجارب السريرية المبكرة إلى فعالية واعدة؛ ومع ذلك، فإن المخاوف بشأن التأثيرات المثبطة لنخاع العظام للفينيتوكلوكس، وخاصة نقص الكريات البيضاء، تتطلب اعتبارًا دقيقًا لجرعات العلاج.
تهدف الدراسة إلى تقييم حدوث نقص الكريات البيضاء والأحداث المعدية المرتبطة بعلاج الفينيتوكلوكس في المرضى الأطفال من خلال استخدام نهج عدم التناسب البايزي، وحساب مكون المعلومات (IC) لمقارنة التقارير من السكان الأورام واللوكيميا. تشمل التحليل أيضًا مقارنة الحالات الأطفال مع الحالات البالغة مقسمة حسب الفئات العمرية. بالإضافة إلى ذلك، يتم استخدام تحليل الشبكة باستخدام نهج إيسينغ لاستكشاف الأحداث المبلغ عنها بشكل مشترك، مما يوفر رؤى حول العلاقات المحتملة المرتبطة بعلاج الفينيتوكلوكس.
النتائج
في تحليل 488 تقريرًا يتعلق بالمرضى الأطفال الذين يعانون من نقص الكريات البيضاء والأحداث المتعلقة بالعدوى بعد علاج الفينيتوكلوكس، لوحظ وجود predominance للمرضى الذكور (55%)، مع كون اللوكيميا النقوية الحادة أو متلازمات خلل التنسج النخاعي (AML/MDS) هي التشخيص الأكثر شيوعًا (62%). حدثت حالات الاستشفاء في 48% من الحالات، وأدت 24% منها إلى الوفاة. من الجدير بالذكر أن الفينيتوكلوكس تم إعطاؤه بشكل متكرر بالتزامن مع العلاج الكيميائي (63%)، مع تلقي بعض المرضى جرعات تتجاوز المستويات الموصى بها – 32% بناءً على مساحة سطح الجسم و12.5% بناءً على وزن الجسم – على الرغم من عدم تحديد أي إشارات عدم تناسب في هذه الحالات.
بالمقارنة مع الحالات الأطفال، قدم الشباب البالغون أيضًا بشكل رئيسي مع AML/MDS (51%)، بينما أظهر البالغون وكبار السن مجموعة أوسع من المؤشرات، حيث لم تكن 63% و52% على التوالي مرتبطة بـ AML/MDS أو اللوكيميا اللمفاوية الحادة/الليمفوما (ALL/LYMPHOMA). سلطت الدراسة الضوء على مجموعة متنوعة من المضاعفات المعدية، بما في ذلك الإنتان والعدوى التنفسية، التي شكلت مجموعات متميزة، إلى جانب مجموعات أصغر مرتبطة بأعراض الجهاز الهضمي، احتباس السوائل، ومشاكل عصبية.
المناقشة
في دراسة شملت 488 مريضًا أطفالًا يعانون من نقص الكريات البيضاء والأحداث الضارة المتعلقة بالعدوى المرتبطة بعلاج الفينيتوكلوكس خارج نطاق التسمية، ظهرت نتائج مهمة بشأن الإبلاغ غير المتناسب عن أحداث ضارة محددة. من الجدير بالذكر أن الإنتان، قلة الكريات البيضاء/نقص الكريات البيضاء، والتهاب القولون الغشائي الكاذب (PM colitis) تم الإبلاغ عنها بشكل متكرر أكثر مما كان متوقعًا، مما يتماشى مع آلية عمل الفينيتوكلوكس المعروفة. كشفت التحليلات أن الإنتان كان مرتبطًا بشكل رئيسي باللوكيميا النقوية الحادة (AML) ومتلازمات خلل التنسج النخاعي (MDS)، بينما كانت قلة الكريات البيضاء وقلة الكريات البيضاء أكثر شيوعًا في المرضى الذين يعانون من أورام خبيثة غير AML/MDS أو اللوكيميا اللمفاوية الحادة (ALL). العلاقة مع التهاب القولون الغشائي الكاذب، على الرغم من ظهورها، تتطلب مزيدًا من التحقق بسبب العدد المحدود من الحالات.
أشار تحليل الشبكة إلى مجموعات متميزة من الأحداث الضارة المبلغ عنها بشكل مشترك، مع تسليط الضوء بشكل خاص على التكرار المتزامن للاختلالات الدموية مع ارتفاع مستويات إنزيمات الكبد، مما يشير إلى آليات سامة محتملة متداخلة. كما لوحظت مجموعات أصغر تتعلق بأعراض الجهاز الهضمي والعصبية، مما يشير إلى مجالات للمراقبة المستقبلية. تؤكد النتائج على ضرورة المراقبة الاستباقية للسمية الدموية والمعدية في المرضى الأطفال الذين يتلقون الفينيتوكلوكس، داعية إلى دراسات مخصصة لتحسين الجرعات وتأسيس بروتوكولات الرعاية الداعمة المستندة إلى الأدلة. تؤكد الدراسة على قيمة نظام الإبلاغ عن الأحداث الضارة التابع لإدارة الغذاء والدواء (FAERS) في تتبع سلامة الأدوية خارج نطاق التسمية، وخاصة في الفئات السكانية للأطفال، مع الاعتراف أيضًا بحدود التحليل، بما في ذلك التحيزات المحتملة في الإبلاغ والحاجة إلى مزيد من الدراسات الصيدلانية الشاملة لتوضيح ملف سلامة الفينيتوكلوكس في الأطفال.
DOI: https://doi.org/10.1007/s00277-026-06951-z
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42026320
Publication Date: 2026-04-24
Author(s): Edoardo Muratore et al.
Primary Topic: Pharmacovigilance and Adverse Drug Reactions
Overview
In this pharmacovigilance study, the authors investigate the incidence of neutropenia and infectious events associated with venetoclax use in pediatric patients with malignant diseases. Given the increasing application of venetoclax in diverse clinical settings, particularly outside clinical trials, the study emphasizes the necessity of utilizing postmarketing safety data to inform supportive care strategies for this vulnerable population. The research utilizes data from the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (FAERS) up to March 31, 2024, focusing on cases involving venetoclax as a suspect drug, along with reported adverse events of neutropenia and/or infection in patients under 18 years.
The methodology includes a descriptive analysis of demographic, clinical, and reporting features of the identified cases, as well as an examination of transformed variables related to the adverse events. This approach aims to provide a comprehensive understanding of the safety profile of venetoclax in pediatric oncology, highlighting the importance of ongoing monitoring and data analysis to enhance patient care and mitigate risks associated with treatment.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the transformative role of venetoclax, a selective oral inhibitor of the anti-apoptotic protein B-cell lymphoma 2 (BCL-2), in treating various adult hematologic malignancies, particularly chronic lymphocytic leukemia and acute myeloid leukemia (AML). Recently, there has been increasing interest in its off-label use for pediatric patients with relapsed or refractory leukemias and other high-risk malignancies, although comprehensive safety data in this population are limited. Early clinical experiences indicate promising efficacy; however, concerns regarding the myelosuppressive effects of venetoclax, especially neutropenia, necessitate careful consideration of dosing regimens.
The study aims to evaluate the incidence of neutropenia and infectious events associated with venetoclax therapy in pediatric patients by employing a Bayesian disproportionality approach, calculating the Information Component (IC) to compare reports from oncologic and leukemic populations. The analysis also includes a comparison of pediatric cases with adult cases stratified by age groups. Additionally, a network analysis using the Ising approach is employed to explore co-reported events, providing insights into potential syndromic relationships associated with venetoclax treatment.
Results
In the analysis of 488 reports concerning pediatric patients with neutropenia and infection-related events following venetoclax treatment, a predominance of male patients (55%) was noted, with acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndromes (AML/MDS) being the most common diagnosis (62%). Hospitalization occurred in 48% of cases, and 24% resulted in death. Notably, venetoclax was frequently administered in conjunction with chemotherapy (63%), with some patients receiving doses exceeding recommended levels—32% based on body surface area and 12.5% based on body weight—though no disproportionality signals were identified in these instances.
In comparison to pediatric cases, young adults also primarily presented with AML/MDS (51%), while adults and older adults exhibited a broader range of indications, with 63% and 52% respectively not related to AML/MDS or acute lymphoblastic leukemia/lymphoma (ALL/LYMPHOMA). The study highlighted various infectious complications, including sepsis and respiratory infections, which formed distinct clusters, alongside smaller clusters related to gastrointestinal symptoms, fluid retention, and neurologic issues.
Discussion
In a study involving 488 pediatric patients with neutropenia and infection-related adverse events associated with off-label venetoclax therapy, significant findings emerged regarding the disproportionate reporting of specific adverse events. Notably, sepsis, agranulocytosis/leukopenia, and pseudomembranous colitis (PM colitis) were reported more frequently than anticipated, aligning with venetoclax’s known mechanism of action. The analysis revealed that sepsis was predominantly linked to acute myeloid leukemia (AML) and myelodysplastic syndromes (MDS), while leukopenia and agranulocytosis were more common in patients with malignancies other than AML/MDS or acute lymphoblastic leukemia (ALL). The association with PM colitis, although emerging, requires further validation due to the limited number of cases.
The network analysis indicated distinct clusters of co-reported adverse events, particularly highlighting the frequent co-occurrence of hematologic abnormalities with elevated hepatic enzyme levels, suggesting potential overlapping toxic mechanisms. Smaller clusters involving gastrointestinal and neurological symptoms were also noted, indicating areas for future monitoring. The findings emphasize the necessity for proactive monitoring of hematologic and infectious toxicities in pediatric patients receiving venetoclax, advocating for dedicated studies to optimize dosing and establish evidence-based supportive care protocols. The study underscores the value of the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) in tracking off-label drug safety, particularly in pediatric populations, while also acknowledging the limitations of the analysis, including potential reporting biases and the need for more comprehensive pharmacological studies to elucidate venetoclax’s safety profile in children.