DOI: https://doi.org/10.1111/jpi.12952
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38587234
تاريخ النشر: 2024-04-01
المؤلف: Hiroyuki Okamoto وآخرون
الموضوع الرئيسي: إيقاع الساعة البيولوجية والميلاتونين
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على مستقبلات الميلاتونين، وبشكل خاص الأنماط الفرعية MT 1 وMT 2 المعروفة جيدًا في الثدييات، والتي هي جزء من عائلة مستقبلات البروتين المرتبطة بجزيئات G. تظهر هذه المستقبلات affinity عالية وخصوصية للميلاتونين (5-methoxy-N-acetyltryptamine) وتفضل الارتباط مع بروتينات G_i/o، على الرغم من أن ارتباطها يمكن أن يختلف بناءً على السياق الخلوي. تهدف المراجعة إلى تلخيص الفهم الحالي لمستقبلات الميلاتونين، بما في ذلك اكتشافها وتصنيفها وبنيتها الجزيئية، مع التركيز بشكل خاص على مستقبلات MT 1 وMT 2 البشرية.
بالإضافة إلى ذلك، يؤكد المؤلفون على أهمية المحاكاة الجزيئية في تحديد ليغاندات جديدة وتوضيح الديناميات الهيكلية لهذه المستقبلات. تناقش المراجعة أيضًا مسارات الإشارة داخل الخلايا التي تنشطها مستقبلات الميلاتونين ومجمعاتها، مع تقديم رؤى حول الأدوات الجزيئية المتاحة لدراسة هذه المستقبلات. أخيرًا، تحدد آفاق المستقبل في هذا المجال، مع تسليط الضوء على الأبحاث الجارية والتطورات المحتملة في فهم وظائف مستقبلات الميلاتونين.
مقدمة
تناقش مقدمة الورقة الميلاتونين، وهو تريبتامين ذو أهمية بيولوجية (5-methoxy-N-acetyltryptamine) مشتق من استقلاب التريبتوفان، مع تسليط الضوء على طبيعته الأمفيبيلية وقدرته على الارتباط بأهداف جزيئية متنوعة مع affinities تتراوح من picomolar (pM) إلى millimolar (mM) تركيزات. تؤكد المراجعة بشكل خاص على مستقبلات الميلاتونين عالية affinity (MTRs)، التي تتفاعل مع الميلاتونين عند تركيزات منخفضة من النانومولار (nM) إلى pM، بشكل رئيسي في الدماغ والأنسجة المحيطية. يتم تصنيف MTRs كمستقبلات من النوع A شبيهة بالرودوبسين (GPCRs) التي تشير بشكل أساسي من خلال بروتينات G المتغايرة الثلاثية من عائلة G_i/o وβ-arrestins، مع إمكانية الارتباط بعائلات بروتين G الأخرى اعتمادًا على السياق الخلوي.
تهدف المراجعة إلى تتبع التطور التاريخي لاستنساخ وتصنيف MTR، تلخيص التقدم الأخير في فهم هيكلها الذري، واستكشاف تداعيات النمذجة الجزيئية المستندة إلى الهيكل لتطوير ليغاندات جديدة. بالإضافة إلى ذلك، ستناقش مسارات الإشارة داخل الخلايا التي تنظمها MTRs ومجمعاتها الجزيئية المرتبطة، مع تقديم نظرة عامة على أدوات البحث الحالية والاتجاهات المستقبلية في هذا المجال.
نقاش
بدأ اكتشاف وتصنيف مستقبلات الميلاتونين (MTRs) مع تحديد كيانات جزيئية متميزة من خلال اختبارات ارتباط الراديوليجاند، مما أدى إلى استنساخ أول مستقبل في عام 1994. تلا ذلك تحديد نوعين إضافيين من المستقبلات، MT1 وMT2، والمستقبل اليتيم GPR50، الذي لا يرتبط بالميلاتونين. تشير محاذاة التسلسل الحديثة لمستقبلات MTR الفقارية إلى وجود أربعة أنماط فرعية سلفية، مع تغييرات تطورية ملحوظة في GPR50 أدت إلى فقدان الارتباط عالي affinity بالميلاتونين. كشفت الدراسات الهيكلية الحالية عن تسع هياكل بلورية وأربع هياكل باستخدام مجهر الإلكترون بالتبريد (cryo-EM) لمستقبلات MT1 وMT2، مما يوفر رؤى حول آليات تنشيطها وخصائص ارتباطها بالليغاند.
تشير التحليلات الهيكلية لمستقبلات MTR إلى أنها تشترك في أوجه تشابه مع مستقبلات البروتين المرتبطة بجزيئات G من النوع A، لكنها تظهر ميزات فريدة مثل هيكل “شبيه بالغطاء” في الحلقة خارج الخلوية 2 (ECL2) التي قد تعيق دخول الليغاند، وقناة جانبية قد تسهل وصول الليغاند. يتم تشكيل جيب ارتباط الليغاند بواسطة عدة مجالات عبر الغشاء وECL2، مع تحديد بقايا معينة على أنها حاسمة لتفاعلات الليغاند. بالإضافة إلى ذلك، يتضمن تنشيط MTRs تغييرات شكلية في Motifs التنشيط المحفوظة، مما يؤدي إلى حركات كبيرة في المجالات عبر الغشاء التي تسهل ارتباط بروتين G. ترتبط MTRs بشكل أساسي ببروتينات G من عائلة G_i/o، مع أدلة تشير إلى أن MT1 يمكن أن يتفاعل أيضًا مع بروتينات G_q/11 بطريقة تعتمد على السياق. تشمل مسارات الإشارة التي تنشطها MTRs تعديل مسارات cAMP وERK، مع تداعيات محتملة لفهم أدوارها في عمليات فسيولوجية مختلفة وأمراض.
DOI: https://doi.org/10.1111/jpi.12952
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38587234
Publication Date: 2024-04-01
Author(s): Hiroyuki Okamoto et al.
Primary Topic: Circadian rhythm and melatonin
Overview
This section provides an overview of melatonin receptors, specifically the well-characterized mammalian MT 1 and MT 2 subtypes, which are part of the G protein-coupled receptor superfamily. These receptors exhibit high affinity and specificity for melatonin (5-methoxy-N-acetyltryptamine) and preferentially couple with G_i/o proteins, although their coupling can vary based on cellular context. The review aims to summarize the current understanding of melatonin receptors, including their discovery, classification, and molecular structure, particularly focusing on human MT 1 and MT 2 receptors.
Additionally, the authors emphasize the significance of molecular simulations in identifying new ligands and elucidating the structural dynamics of these receptors. The review also discusses the intracellular signaling pathways activated by melatonin receptors and their complexes, while providing insights into the available molecular tools for studying these receptors. Finally, it outlines future perspectives in the field, highlighting the ongoing research and potential advancements in understanding melatonin receptor functions.
Introduction
The introduction of the paper discusses melatonin, a biologically significant tryptamine (5-methoxy-N-acetyltryptamine) derived from tryptophan metabolism, highlighting its amphiphilic nature and ability to bind to various molecular targets with affinities ranging from picomolar (pM) to millimolar (mM) concentrations. The review specifically emphasizes high-affinity melatonin receptors (MTRs), which interact with melatonin at low nanomolar (nM) to pM concentrations, primarily in the brain and peripheral tissues. MTRs are classified as rhodopsin-like class A G protein-coupled receptors (GPCRs) that predominantly signal through heterotrimeric G proteins of the G_i/o sub-family and β-arrestins, with potential coupling to other G protein sub-families depending on cellular context.
The review aims to trace the historical development of MTR cloning and classification, summarize recent advancements in understanding their atomic structure, and explore the implications of structure-based molecular modeling for the development of new ligands. Additionally, it will discuss the intracellular signaling pathways regulated by MTRs and their associated molecular complexes, while providing an overview of existing research tools and future research directions in the field.
Discussion
The discovery and classification of melatonin receptors (MTRs) began with the identification of distinct molecular entities through radioligand binding assays, leading to the cloning of the first receptor in 1994. This was followed by the identification of two additional receptor types, MT1 and MT2, and the orphan receptor GPR50, which does not bind melatonin. Recent sequence alignments of vertebrate MTRs suggest the existence of four ancestral subtypes, with notable evolutionary changes in GPR50 that resulted in the loss of high-affinity melatonin binding. Current structural studies have revealed nine crystal structures and four cryogenic electron microscopy (cryo-EM) structures of MT1 and MT2, providing insights into their activation mechanisms and ligand binding characteristics.
The structural analysis of MTRs indicates that they share similarities with typical class A G protein-coupled receptors (GPCRs) but exhibit unique features such as a “lid-like” structure at the extracellular loop 2 (ECL2) that may hinder ligand entry, and a lateral channel that could facilitate ligand access. The ligand binding pocket is formed by several transmembrane domains and ECL2, with specific residues identified as critical for ligand interactions. Additionally, the activation of MTRs involves conformational changes in conserved activation motifs, leading to significant movements in transmembrane domains that facilitate G protein coupling. MTRs primarily couple to G proteins of the G_i/o subfamily, with evidence suggesting that MT1 can also interact with G_q/11 proteins in a context-dependent manner. The signaling pathways activated by MTRs include modulation of cAMP and ERK pathways, with potential implications for understanding their roles in various physiological processes and diseases.