DOI: https://doi.org/10.3389/fddsv.2025.1536756
تاريخ النشر: 2025-02-19
المؤلف: Katrina A. Taylor وآخرون
الموضوع الرئيسي: التسمم الكبدي الناتج عن المخدرات والحماية
نظرة عامة
تناقش هذه الفقرة التحديات المرتبطة بتوقع إصابة الكبد الناتجة عن الأدوية (DILI)، مع تسليط الضوء على قصور المنهجيات الحالية، مثل نماذج الخلايا ثنائية الأبعاد واختبار الحيوانات. غالبًا ما تفشل هذه الأساليب التقليدية في عكس الاستجابات الأيضية البشرية وتفاعلات جهاز المناعة بدقة، مما يؤدي إلى فشل مكلف في التجارب السريرية ومشاكل مستمرة تتعلق بسلامة المرضى بعد التسويق.
استجابةً لهذه التحديات، خلصت ورشة عمل نظمتها التحالف للعلوم ذات الصلة بالبشر في 24 أبريل 2023 إلى أن النماذج المعقدة في المختبر (CIVMs) تمثل تقدمًا كبيرًا في نموذج اختبار السلامة لإصابة الكبد الناتجة عن الأدوية. يبني مؤلفو هذه المقالة على مناقشات الورشة، مقدّمين لمحة عن الحالة الحالية لنماذج الكبد CIVMs وتقديم توصيات لتعزيز اعتمادها داخل صناعة الأدوية، مما يعزز الترجمة السريرية وسلامة المرضى.
مناقشة
تناقش فقرة المناقشة في الورقة تعقيدات إصابة الكبد الناتجة عن الأدوية (DILI)، مع تسليط الضوء على التحديات في توقع حدوثها بسبب الآليات المعقدة المعنية. يتم تصنيف DILI إلى نوعين: داخلي وفردي، حيث يكون DILI الداخلي معتمدًا على الجرعة وسريع الظهور، كما يتضح من سمية الأسيتامينوفين. بالمقابل، يحدث DILI الفردي (iDILI) عند الجرعات العلاجية ويكون أقل قابلية للتنبؤ، وغالبًا ما يرتبط بالعوامل الوراثية والاستجابات المناعية. تشير التقدمات الحديثة، مثل درجات المخاطر متعددة الجينات (PRS) لتوقع القابلية لـ DILI، إلى أن الفحص الجيني يمكن أن يقلل من حالات iDILI، على الرغم من أن انخفاض حدوث iDILI حاليًا يحد من الجدوى الاقتصادية للفحص الجيني قبل الوصفة.
تؤكد الفقرة أيضًا على مزايا النماذج المعقدة في المختبر (CIVMs) مقارنةً بزراعة الخلايا ثنائية الأبعاد التقليدية في توقع DILI. تُظهر CIVMs، التي تتضمن هياكل ثلاثية الأبعاد وبيئات داعمة، نشاطًا أيضيًا واستقرارًا معززين، مما يؤدي إلى تحسين القدرة التنبؤية. تشير الأدلة إلى أن هذه النماذج يمكن أن تعكس بشكل أفضل وظيفة الكبد البشري وتنتج علامات حيوية ذات صلة. على الرغم من إمكانياتها، لا يزال اعتماد CIVMs في صناعة الأدوية محدودًا بسبب الحواجز الاقتصادية والتنظيمية والعلمية. يقترح المؤلفون جهودًا تعاونية بين الهيئات التنظيمية وقطاع الأدوية لوضع إرشادات لتأهيل هذه النماذج، مما يدعو في النهاية إلى دمجها في خط تطوير الأدوية لتعزيز توقعات السلامة وتقليل الاعتماد على اختبار الحيوانات.
القيود
تعتبر قيود دراسات سلامة الحيوانات لتقييم إصابة الكبد الناتجة عن الأدوية (DILI) كبيرة، خاصة فيما يتعلق بحساسيتها. بينما تحدد هذه الدراسات بفعالية الأدوية ذات مخاطر DILI المنخفضة، فإنها غالبًا ما تفشل في اكتشاف الأدوية السامة للكبد، مما يؤدي إلى خصوصية عالية ولكن حساسية منخفضة. أظهرت مراجعة استعادية توافقًا إيجابيًا بنسبة 55% فقط بين اختبارات الحيوانات وDILI البشري، والذي انخفض أكثر في الدراسات الأخيرة إلى 33% للفئران، و27% للكلاب، و50% للقردة. تُظهر حالة التروغليتازون، التي سُحبت بعد أن تسببت في فشل كبدي شديد لدى المرضى، أوجه القصور في نماذج الحيوانات في توقع مخاطر DILI البشرية. تشمل العوامل الرئيسية التي تسهم في هذه القيود اختلافات كبيرة بين الأنواع في استقلاب الأدوية، خاصة في تعبير السيتوكرومات P450 (CYPs)، ومدة اختبار الحيوانات المحدودة، التي غالبًا ما تفشل في التقاط آثار DILI المتأخرة التي قد تظهر لدى البشر على مدى فترات أطول.
بالإضافة إلى ذلك، فإن العلامات الحيوية المستخدمة لتقييم DILI، مثل مستويات الأميترانسفيراز في البلازما، أقل حساسية في الحيوانات مقارنة بالبشر. كما أن التجانس الجيني للحيوانات المخبرية يحد من استكشاف التباين الجيني كعامل قابلية لـ DILI، والذي يكون أكثر وضوحًا في البشر. يحد هذا النقص في التنوع، جنبًا إلى جنب مع أحجام العينة الصغيرة المستخدمة عادة في دراسات الحيوانات، من القدرة على اكتشاف الآثار الجانبية النادرة التي قد تحدث في جزء صغير من السكان البشر. وبالتالي، هناك حاجة ملحة لنماذج أكثر صلة بالفيزيولوجيا، مثل الأنظمة المعقدة في المختبر، لتحسين قابلية التنبؤ بـ DILI لدى البشر.
DOI: https://doi.org/10.3389/fddsv.2025.1536756
Publication Date: 2025-02-19
Author(s): Katrina A. Taylor et al.
Primary Topic: Drug-Induced Hepatotoxicity and Protection
Overview
The section discusses the challenges associated with predicting drug-induced liver injury (DILI), highlighting the inadequacies of current methodologies, such as 2D cell-based models and animal testing. These traditional approaches often fail to accurately reflect human metabolic responses and immune system interactions, leading to costly failures in clinical trials and ongoing patient safety issues post-market.
In response to these challenges, a workshop organized by the Alliance for Human Relevant Science on April 24, 2023, concluded that complex in vitro models (CIVMs) represent a significant advancement in the safety testing paradigm for DILI. The authors of this perspective article build upon the workshop discussions, providing an overview of the current state of liver CIVMs and offering recommendations to promote their adoption within the pharmaceutical industry, thereby enhancing clinical translation and patient safety.
Discussion
The discussion section of the paper addresses the complexities of Drug-Induced Liver Injury (DILI), highlighting the challenges in predicting its occurrence due to the intricate mechanisms involved. DILI is categorized into intrinsic and idiosyncratic types, with intrinsic DILI being dose-dependent and rapid in onset, exemplified by acetaminophen toxicity. In contrast, idiosyncratic DILI (iDILI) occurs at therapeutic doses and is less predictable, often linked to genetic factors and immune responses. Recent advancements, such as polygenic risk scores (PRS) for predicting susceptibility to DILI, suggest that genetic screening could mitigate iDILI cases, although the low incidence of iDILI currently limits the cost-effectiveness of pre-prescription genotyping.
The section further emphasizes the advantages of Complex In Vitro Models (CIVMs) over traditional 2D cell cultures in predicting DILI. CIVMs, which incorporate 3D structures and supportive environments, demonstrate enhanced metabolic activity and stability, leading to improved predictive power. Evidence indicates that these models can better replicate human liver functionality and produce relevant biomarkers. Despite their potential, the adoption of CIVMs in the pharmaceutical industry remains limited due to economic, regulatory, and scientific barriers. The authors propose collaborative efforts between regulatory bodies and the pharmaceutical sector to establish guidelines for the qualification of these models, ultimately advocating for their integration into the drug development pipeline to enhance safety predictions and reduce reliance on animal testing.
Limitations
The limitations of animal safety studies for assessing drug-induced liver injury (DILI) are significant, particularly regarding their sensitivity. While these studies effectively identify drugs with low DILI risk, they often fail to detect liver-toxic drugs, resulting in high specificity but low sensitivity. A retrospective review indicated a positive concordance of only 55% between animal tests and human DILI, which has further declined in recent studies to 33% for rats, 27% for dogs, and 50% for monkeys. The case of troglitazone, withdrawn after causing severe liver failure in patients, exemplifies the shortcomings of animal models in predicting human DILI risk. Key factors contributing to these limitations include substantial interspecies differences in drug metabolism, particularly in the expression of cytochromes P450 (CYPs), and the restricted duration of animal testing, which often fails to capture delayed DILI effects that may manifest in humans over longer periods.
Additionally, the biomarkers used to assess DILI, such as plasma aminotransferase levels, are less sensitive in animals compared to humans. The genetic homogeneity of laboratory animals further restricts the exploration of genetic variability as a susceptibility factor for DILI, which is more pronounced in humans. This lack of diversity, combined with the small sample sizes typically used in animal studies, limits the ability to detect rare adverse effects that may occur in a small fraction of the human population. Consequently, there is a pressing need for more physiologically relevant models, such as complex in vitro systems, to improve the predictability of DILI in humans.