DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-34240-8
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41513685
تاريخ النشر: 2026-01-09
المؤلف: Zhenyun Du وآخرون
الموضوع الرئيسي: الحديدية والمآل السرطاني
نظرة عامة
تدرس هذه الدراسة إمكانية استخدام المورين للتخفيف من الاضطراب المعرفي بعد الجراحة (POCD) من خلال استهداف الحصيني الفيروبتوز عبر مسار miR-138-5p/SIRT1. تشير النتائج إلى أن المورين يعزز الوظيفة المعرفية في الفئران المصابة بـ POCD من خلال تثبيط تعبير miR-138-5p وزيادة مستويات بروتين SIRT1. أظهر تحليل علامات الفيروبتوز المرتبطة، بما في ذلك الجلوتاثيون (GSH)، المالونديالديهايد (MDA)، وتركيزات أيونات الحديد، أن الأجوميير miR-138-5p عكس تأثيرات المورين التنظيمية. علاوة على ذلك، كان تعديل المورين لعملية الفيروبتوز مرتبطًا بتعبير بروتينات رئيسية مثل p53، SLC7A11، و GPX4.
أظهرت التجارب في المختبر أن الإجهاد التأكسدي الناتج عن الإراستين أدى إلى انخفاض مستويات GSH وزيادة MDA وتركيزات Fe²⁺ في خلايا HT22. ومع ذلك، عالج علاج المورين هذه التغييرات بشكل كبير، مما زاد من تعبير SIRT1 و SLC7A11 و GPX4 بينما قلل من مستويات p53. تستنتج الدراسة أن تثبيط المورين لـ miR-138-5p وزيادة تنظيم SIRT1 تساهم في تخفيف POCD من خلال تقليل الفيروبتوز والإجهاد التأكسدي. ومع ذلك، يشير المؤلفون إلى أن مسببات POCD في البشر أكثر تعقيدًا، مما يستلزم مزيدًا من البحث لفهم شامل.
مقدمة
يعد الاضطراب المعرفي بعد الجراحة (POCD) من المضاعفات الشائعة التي تؤثر على الوظائف المعرفية مثل الذاكرة والانتباه والقدرات التنفيذية لدى المرضى بعد التخدير الجراحي، خاصةً لدى الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا، حيث يمكن أن تصل معدلات الحدوث إلى 40% إلى 60%. لا يؤدي POCD فقط إلى إطالة فترة الاستشفاء وزيادة تكاليف الرعاية الصحية، بل يقلل أيضًا بشكل كبير من جودة حياة المرضى وقد يزيد من معدلات الوفيات، مما يبرز الحاجة الملحة إلى تدخلات علاجية فعالة وفهم أعمق لآلياته الأساسية.
تشير الأبحاث الحالية إلى أن مسببات POCD قد تشمل عدة عوامل، بما في ذلك الاستجابات الالتهابية، والإجهاد التأكسدي، والعمليات التنكسية العصبية مثل الفيروبتوز، الذي يتميز بتراكم الحديد وموت خلايا عصبية. ومن الجدير بالذكر أن الدراسات أظهرت أن تثبيط الفيروبتوز يمكن أن يخفف من التدهور المعرفي في نماذج حيوانية. بالإضافة إلى ذلك، ظهرت الميكروRNAs (miRNAs) كمنظمات حيوية في الجهاز العصبي، تؤثر على العجز المعرفي من خلال تعديل تعبير البروتين. إن استكشاف الميكروRNAs كأهداف علاجية محتملة، جنبًا إلى جنب مع مركبات مثل المورين – المعروف بخصائصه الواقية للأعصاب – يقدم طرقًا واعدة لمعالجة POCD وتحسين نتائج المرضى.
الطرق
في هذه الدراسة، تم تطوير نموذج حيواني لجراحة القلب للتحقيق في تأثيرات المورين و miR-138-5p على الاضطراب المعرفي بعد الجراحة (POCD). خضعت مجموعة OP لإجراء جراحي يتضمن الربط المستمر للشريان التاجي الأمامي الأيسر (LAD) لمدة 45 دقيقة، تلاه إعادة تدفق الدم. تم تخدير الفئران باستخدام مزيج من 1-2% سيفوفلوران والأكسجين، وكان النهج الجراحي يتضمن شقًا في الصدر الأمامي الأيسر، وفصل العضلات، وتوسيع الأضلاع، والربط اللاحق لـ LAD. بعد العملية، تم مراقبة الفئران على بطانية تدفئة حتى استعادت وعيها، وبعد ذلك تم تخفيف الرباط للسماح بإعادة تدفق الدم إلى القلب.
شملت الدراسة عدة مجموعات تجريبية: مجموعة الشام، التي خضعت لإجراء مشابه دون ربط فعلي؛ مجموعة OP+morin، التي تلقت إدارة يومية عن طريق الفم بمقدار 200 ملغ/كغ من المورين لمدة 14 يومًا قبل الجراحة؛ ومجموعات OP+morin+agomir NC و OP+morin+miR-138-5p agomir، التي تلقت المورين وأما الأجوميير السالب أو الأجوميير miR-138-5p عبر الحقن داخل النخاع بعد الجراحة. كان الهدف من هذا التصميم هو توضيح التأثيرات المحتملة الواقية للأعصاب للمورين ودور miR-138-5p في سياق POCD بعد جراحة القلب.
النتائج
كشفت نتائج تحليل تسلسل النسخ عن تغييرات كبيرة في تعبير miRNA المرتبطة بالاضطراب المعرفي بعد الجراحة (POCD). على وجه التحديد، تم العثور على 28 ميكروRNA مرتفعة و9 منخفضة في مجموعة OP مقارنة بمجموعة الشام، مع تحديد إجمالي 37 ميكروRNA مختلف (الشكل 1A). من بين هذه، كان miR-138-5p مرتفعًا بشكل ملحوظ في مجموعة OP ويُعتقد أنه مرتبط بالأمراض العصبية (الشكل 1B).
أظهر التحليل الإضافي لجينات الهدف لـ miR-138-5p من خلال تعليقات علم الأحياء الجينية (GO) المشاركة في مسارات وظيفية متنوعة، بما في ذلك النشاط التحليلي، والارتباط، والعمليات الخلوية، مع التركيز بشكل خاص على المكونات المشبكية (الشكل 1C). بالإضافة إلى ذلك، أبرز تحليل مسار KEGG ارتباطات كبيرة مع الأمراض التنكسية العصبية ووظائف الجهاز العصبي (الشكل 1D). تم أيضًا إنشاء الشبكة التنظيمية التي تشمل miR-138-5p وجين الهدف السفلي SIRT1، مما يدل على أهميتها في المسارات المتعلقة بالأعصاب (الشكل 1E).
المناقشة
في هذه الدراسة، تم التحقيق في المركب الطبيعي المورين لإمكانيته في تخفيف الاضطراب المعرفي بعد الجراحة (POCD) في نموذج فأر، مع التركيز بشكل خاص على تأثيراته على محور miR-138-5p/SIRT1 والفيروبتوز. تشير النتائج إلى أن المورين يقلل بشكل كبير من تعبير السيتوكينات المسببة للالتهابات (IL-6، MCP-1، TNF-α، و IL-10)، ويخفف من تنشيط الميكروغليا، ويقلل من فسفرة بروتين التاو، ويقلل من ترسب الأميلويد-بيتا (Aβ)، مما يحافظ على سلامة المشابك ويعكس العجز المعرفي في الفئران المصابة بالإنتان. كما تؤسس الدراسة نموذج جراحة القلب لمحاكاة POCD، مما يكشف أن علاج المورين يعزز الأداء المعرفي في اختبارات السلوك (متاهة Y، التعرف على الموقع الجديد، والتعرف على الكائن الجديد) ويستعيد البنية الدقيقة العصبية.
ميكانيكيًا، أظهر المورين أنه يثبط miR-138-5p، الذي بدوره يزيد من تنظيم SIRT1 ويقلل من p53 و SLC7A11 و GPX4، مما يخفف من الفيروبتوز. أكدت تجربة تقرير ثنائي اللمعان التفاعل المباشر بين miR-138-5p و 3’UTR من mRNA SIRT1، مع زيادة مستويات miR-138-5p المرتبطة بانخفاض تعبير SIRT1 في مجموعة OP. علاوة على ذلك، كانت التأثيرات الواقية للمورين متناقصة عندما تم التعبير عن miR-138-5p بشكل مفرط، مما يبرز الدور الحاسم لمسار miR-138-5p/SIRT1 في الوساطة التأثيرات الواقية للأعصاب للمورين ضد التدهور المعرفي المرتبط بـ POCD. بشكل عام، تشير هذه النتائج إلى أن استهداف محور miR-138-5p/SIRT1 قد يوفر نهجًا علاجيًا جديدًا لتحسين النتائج المعرفية لدى المرضى المعرضين لخطر POCD.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-34240-8
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41513685
Publication Date: 2026-01-09
Author(s): Zhenyun Du et al.
Primary Topic: Ferroptosis and cancer prognosis
Overview
This study investigates the potential of Morin to mitigate postoperative cognitive dysfunction (POCD) by targeting hippocampal ferroptosis through the miR-138-5p/SIRT1 pathway. The findings indicate that Morin enhances cognitive function in POCD mice by inhibiting miR-138-5p expression and promoting SIRT1 protein levels. Analysis of ferroptosis-related markers, including glutathione (GSH), malondialdehyde (MDA), and iron ion concentrations, revealed that the miR-138-5p agomir counteracted Morin’s regulatory effects. Furthermore, Morin’s modulation of the ferroptosis process was linked to the expression of key proteins such as p53, SLC7A11, and GPX4.
In vitro experiments demonstrated that Erastin-induced oxidative stress led to decreased GSH levels and increased MDA and Fe²⁺ concentrations in HT22 cells. However, Morin treatment significantly reversed these changes, enhancing SIRT1, SLC7A11, and GPX4 expression while reducing p53 levels. The study concludes that Morin’s inhibition of miR-138-5p and subsequent upregulation of SIRT1 contribute to the alleviation of POCD by reducing ferroptosis and oxidative stress. Nonetheless, the authors note that the etiology of POCD in humans is more intricate, necessitating further research for comprehensive understanding.
Introduction
Postoperative cognitive dysfunction (POCD) is a prevalent complication affecting cognitive functions such as memory, attention, and executive abilities in patients following surgical anesthesia, particularly in those over 65 years of age, where incidence rates can reach 40% to 60%. POCD not only prolongs hospitalization and elevates healthcare costs but also significantly diminishes patients’ quality of life and may increase mortality rates, highlighting the urgent need for effective therapeutic interventions and a deeper understanding of its underlying mechanisms.
Current research indicates that the pathogenesis of POCD may involve several factors, including inflammatory responses, oxidative stress, and neurodegenerative processes such as ferroptosis, which is characterized by iron accumulation and neuronal cell death. Notably, studies have shown that the inhibition of ferroptosis can mitigate cognitive decline in animal models. Additionally, microRNAs (miRNAs) have emerged as critical regulators in the nervous system, influencing cognitive impairment through the modulation of protein expression. The exploration of miRNAs as potential therapeutic targets, alongside compounds like Morin—known for its neuroprotective properties—presents promising avenues for addressing POCD and improving patient outcomes.
Methods
In this study, a cardiac surgery animal model was developed to investigate the effects of morin and miR-138-5p on post-operative cognitive dysfunction (POCD). The OP group underwent a surgical procedure involving the continuous ligation of the left anterior descending coronary artery (LAD) for 45 minutes, followed by reperfusion. Mice were anesthetized using a mixture of 1-2% sevoflurane and oxygen, and the surgical approach involved a left anterior chest incision, muscle separation, rib spreading, and subsequent ligation of the LAD. After the operation, mice were monitored on a warming blanket until they regained consciousness, after which the ligature was loosened to allow for myocardial reperfusion.
The study included several experimental groups: the Sham group, which underwent a similar procedure without actual ligation; the OP+morin group, which received a daily intragastric administration of 200 mg/kg morin for 14 days prior to surgery; and the OP+morin+agomir NC and OP+morin+miR-138-5p agomir groups, which received morin and either a negative control or miR-138-5p agomir via intrathecal injection post-surgery. This design aimed to elucidate the potential neuroprotective effects of morin and the role of miR-138-5p in the context of POCD following cardiac surgery.
Results
The results of the transcriptome sequencing analysis revealed significant alterations in miRNA expression associated with postoperative cognitive dysfunction (POCD). Specifically, 28 miRNAs were found to be upregulated and 9 downregulated in the OP group compared to the sham group, with a total of 37 differential miRNAs identified (Fig. 1A). Among these, miR-138-5p was notably elevated in the OP group and is implicated in neurological diseases (Fig. 1B).
Further analysis of miR-138-5p target genes through Gene Ontology (GO) annotations indicated involvement in various functional pathways, including datalytic activity, binding, and cellular processes, with a particular emphasis on synaptic components (Fig. 1C). Additionally, KEGG pathway analysis highlighted significant associations with neurodegenerative diseases and nervous system functions (Fig. 1D). The regulatory network involving miR-138-5p and its downstream target gene, SIRT1, was also established, indicating its relevance to nerve-related pathways (Fig. 1E).
Discussion
In this study, the natural compound Morin was investigated for its potential to alleviate postoperative cognitive dysfunction (POCD) in a mouse model, particularly focusing on its effects on the miR-138-5p/SIRT1 axis and ferroptosis. The findings indicate that Morin significantly reduces the expression of pro-inflammatory cytokines (IL-6, MCP-1, TNF-α, and IL-10), mitigates microglial activation, decreases tau protein phosphorylation, and reduces amyloid-beta (Aβ) deposition, thereby preserving synaptic integrity and reversing cognitive deficits in septic mice. The study also establishes a cardiac surgery model to simulate POCD, revealing that Morin treatment enhances cognitive performance in behavioral tests (Y Maze, Novel location recognition, and Novel object recognition) and restores neuronal ultrastructure.
Mechanistically, Morin was shown to inhibit miR-138-5p, which in turn upregulates SIRT1 and downregulates p53, SLC7A11, and GPX4, thereby mitigating ferroptosis. The dual-luciferase reporter assay confirmed the direct interaction between miR-138-5p and the 3’UTR of SIRT1 mRNA, with increased miR-138-5p levels correlating with decreased SIRT1 expression in the OP group. Furthermore, Morin’s protective effects were diminished when miR-138-5p was overexpressed, underscoring the critical role of the miR-138-5p/SIRT1 pathway in mediating the neuroprotective effects of Morin against cognitive decline associated with POCD. Overall, these findings suggest that targeting the miR-138-5p/SIRT1 axis may provide a novel therapeutic approach for improving cognitive outcomes in patients at risk for POCD.