DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2026.1723186
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41736789
تاريخ النشر: 2026-02-09
المؤلف: K. Fukushima وآخرون
الموضوع الرئيسي: الاستجابة المناعية والالتهاب
نظرة عامة
تدرس هذه الدراسة تأثير سوليثروميسين (SOL) على الالتهاب الرئوي المرتبط بجهاز التنفس (VAP) الناتج عن المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين (MRSA) والتي تفاقمت بسبب مستخلص زراعة Prevotella intermedia (P. int. sup.). VAP هو عدوى شديدة شائعة في وحدات العناية المركزة، ويتم تسليط الضوء على دور P. int. sup. في تفاقم MRSA-VAP. كانت أهداف البحث تحديد ما إذا كان SOL، وهو ماكروليد من الجيل الرابع معروف بقدرته على تثبيط تخليق البروتين البكتيري وتعديل الاستجابات المناعية، يمكن أن يخفف من الآثار السلبية لـ P. int. sup. على MRSA-VAP.
في نموذج فئري، تم إعطاء فئران BALB/cCrSlc MRSA و P. int. sup. مع أو بدون تركيزات مثبطة تحت الحد الأدنى من SOL أو كلاريثروميسين (CAM). تضمنت النتائج المقاسة معدلات البقاء، وحمل MRSA في الرئة، والتغيرات النسخية. أظهرت النتائج أن P. int. sup. زادت بشكل كبير من معدل الوفيات، وحمل البكتيريا، وتسلل العدلات. ومع ذلك، فإن العلاج بـ P. int. sup. (SOL) حسن بشكل ملحوظ من معدلات البقاء (100%، n = 8، ****P < 0.0001)، قلل من حمل MRSA (n = 10-11، **P < 0.01)، وزاد من تجنيد البلعميات (n = 7-8، ****P < 0.001). بالإضافة إلى ذلك، وُجد أن P. int. sup. يقلل من تعبير Ccr2 (n = 7-8، ***P < 0.001)، بينما كشفت تسلسل RNA أن P. int. sup. (SOL) زاد من مسارات مرتبطة بابتلاع البلعميات، مما يشير إلى دور علاجي محتمل لـ SOL في إدارة MRSA-VAP المتفاقم بسبب P. int. sup.
مقدمة
الالتهاب الرئوي المرتبط بجهاز التنفس (VAP) هو مضاعفة عدوى شائعة في وحدات العناية المركزة، تؤثر على 9-27% من المرضى الذين تم تنبيبهم وترتبط بمعدلات وفيات كبيرة. أكدت مراجعة منهجية على أن Pseudomonas aeruginosa (29.2%) والمكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين (MRSA؛ 12.0%) هما العاملان المسببان الرئيسيان في حالات VAP في اليابان. بالمقابل، غالبًا ما يرتبط الالتهاب الرئوي المكتسب من المجتمع بالبكتيريا اللاهوائية والفموية، حيث تم تحديد Prevotella intermedia كعامل مسبب رئيسي بسبب دوره في مرض اللثة وارتباطه بالعدوى التنفسية الناتجة عن سوء نظافة الفم.
أشارت الأبحاث السابقة إلى أن مستخلص زراعة P. intermedia يزيد من تفاقم الالتهاب الرئوي الناتج عن المكورات العقدية الفموية وMRSA في نماذج الفئران، مما يشير إلى تأثير محدد يعزز الفوعة. أظهرت الدراسات في المختبر أن مستخلص P. intermedia يزيد من تعبير جين CXCL8 وإفراز الإنترلوكين-8 في خلايا الظهارة الهوائية البشرية، والتي يمكن تثبيطها بواسطة كلاريثروميسين. سوليثروميسين (SOL)، وهو مضاد حيوي من الجيل الرابع من الماكروليد، معروف بخصائصه المضادة للميكروبات وتعديل المناعة. ومع ذلك، فإن فعاليته في تخفيف الآثار المرضية لـ P. intermedia على MRSA-VAP لا تزال غير مستكشفة. تهدف هذه الدراسة إلى التحقيق في تأثيرات SOL الوقائية ضد تفاقم MRSA-VAP الناتج عن P. intermedia، مع التركيز على تعديل خلايا المناعة، وخاصة في البلعميات الهوائية.
النتائج
في الدراسة، تم التحقيق في تأثيرات مستخلص Pseudomonas intestinalis (P. int. sup.) على الوفيات وحمل البكتيريا في نموذج الفئران للالتهاب الرئوي المرتبط بجهاز التنفس الناتج عن المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين (MRSA-VAP). أظهرت النتائج أن P. int. sup. قللت بشكل كبير من معدلات البقاء في الفئران المصابة بـ MRSA-VAP وزادت من حمل البكتيريا في الرئتين. ومع ذلك، تم تخفيف هذه الآثار السلبية عندما تم علاج الفئران بمستخلصات من P. int. sup. التي تم تعريضها للمذيب (SOL)، أو كاموستات (CAM)، أو المعالجة الحرارية. ومن الجدير بالذكر أنه لم يتم ملاحظة اختلافات كبيرة في حمل البكتيريا الطحالية بين مجموعات العلاج المختلفة.
بالإضافة إلى ذلك، وُجد أن P. int. sup. يعزز تسلل العدلات في أنسجة الرئة، مما يشير إلى آلية محتملة لآثاره المرضية. بالمقابل، لم يظهر مستخلص P. int. sup. المعالج بـ SOL نفس مستوى تجنيد العدلات، مما يدل على تأثير مختلف للعلاجات على تعديل الاستجابة المناعية في سياق MRSA-VAP.
المناقشة
توضح قسم المناقشة في الدراسة دور مستخلص *P. intermedia* (P. int. sup.) في تفاقم الالتهاب الرئوي المرتبط بجهاز التنفس الناتج عن *Staphylococcus aureus* المقاومة للميثيسيلين (MRSA)، مع تسليط الضوء على الآثار المخففة لـ *P. int. sup.* المعالج بالمضادات الحيوية سوليثروميسين (SOL) وكلاريثروميسين (CAM). تشير النتائج إلى أن تفاقم MRSA-VAP يرجع على الأرجح إلى مكونات بروتينية حساسة للحرارة في P. int. sup.، بدلاً من السموم الداخلية. قد تثبط SOL وCAM تخليق البروتين البكتيري من خلال استهداف الوحدة الفرعية الريبوسومية 50S لـ *P. intermedia*، مما يقلل من عوامل الفوعة مثل α-هموليسين، والتي تشارك في تلف مجرى الهواء.
أظهر تحليل التدفق الخلوي أن P. int. sup. زاد من وفرة العدلات بينما قلل من تجنيد البلعميات، وهي آثار تم تخفيفها بواسطة علاج SOL وCAM. ومن الجدير بالذكر أن علاج SOL زاد من تراكم البلعميات وزاد من السيتوكينات المؤيدة للالتهابات مثل TNF-α وIFN-γ، والتي تعتبر حاسمة لتنشيط المناعة. أظهر تسلسل RNA أيضًا أن P. int. sup. نشط مسارات مرتبطة بالالتهاب والابتلاع، بينما خفض علاج SOL هذه المسارات، مما يشير إلى آلية علاجية تقلل من الاستجابات الالتهابية المفرطة وتحسن معدلات البقاء في نماذج MRSA-VAP. بشكل عام، تؤكد الدراسة على إمكانيات SOL في تعديل الاستجابات المناعية وتخفيف الآثار الضارة لـ *P. intermedia* في عدوى MRSA.
DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2026.1723186
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41736789
Publication Date: 2026-02-09
Author(s): K. Fukushima et al.
Primary Topic: Immune Response and Inflammation
Overview
This study investigates the impact of Solithromycin (SOL) on methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)-induced ventilator-associated pneumonia (VAP) exacerbated by Prevotella intermedia culture supernatant (P. int. sup.). VAP is a severe infection prevalent in intensive care settings, and the role of P. int. sup. in worsening MRSA-VAP is highlighted. The research aimed to determine whether SOL, a fourth-generation macrolide known for inhibiting bacterial protein synthesis and modulating immune responses, could mitigate the adverse effects of P. int. sup. on MRSA-VAP.
In a murine model, BALB/cCrSlc mice were administered MRSA and P. int. sup. with or without subminimum inhibitory concentrations of SOL or clarithromycin (CAM). The outcomes measured included survival rates, lung MRSA burden, and transcriptomic changes. Results indicated that P. int. sup. significantly increased mortality, bacterial load, and neutrophilic infiltration. However, treatment with P. int. sup. (SOL) markedly improved survival rates (100%, n = 8, ****P < 0.0001), reduced MRSA burden (n = 10-11, **P < 0.01), and enhanced macrophage recruitment (n = 7-8, ****P < 0.001). Additionally, P. int. sup. was found to downregulate Ccr2 expression (n = 7-8, ***P < 0.001), while RNA sequencing revealed that P. int. sup. (SOL) upregulated pathways associated with macrophage phagocytosis, suggesting a potential therapeutic role for SOL in managing MRSA-VAP exacerbated by P. int. sup.
Introduction
Ventilator-associated pneumonia (VAP) is a prevalent infectious complication in intensive care units, affecting 9-27% of intubated patients and associated with significant mortality rates. A systematic review highlighted Pseudomonas aeruginosa (29.2%) and methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA; 12.0%) as the primary pathogens in VAP cases in Japan. In contrast, community-acquired pneumonia is often linked to anaerobic and oral bacteria, with Prevotella intermedia identified as a key pathogen due to its role in periodontal disease and its association with respiratory infections stemming from poor oral hygiene.
Previous research indicated that P. intermedia culture supernatant exacerbates pneumonia caused by oral streptococci and MRSA in mouse models, suggesting a specific virulence-promoting effect. In vitro studies demonstrated that P. intermedia supernatant upregulates CXCL8 gene expression and interleukin-8 secretion in human airway epithelial cells, which can be inhibited by clarithromycin. Solithromycin (SOL), a fourth-generation macrolide antibiotic, is known for its antimicrobial properties and immune modulation. However, its efficacy in mitigating the pathogenic effects of P. intermedia on MRSA-VAP remains unexplored. This study aims to investigate SOL’s protective effects against P. intermedia-mediated exacerbation of MRSA-VAP, focusing on immune cell modulation, particularly in alveolar macrophages.
Results
In the study, the effects of Pseudomonas intestinalis supernatant (P. int. sup.) on mortality and bacterial load in a mouse model of Methicillin-resistant Staphylococcus aureus ventilator-associated pneumonia (MRSA-VAP) were investigated. The results indicated that P. int. sup. significantly decreased survival rates in MRSA-VAP mice and increased bacterial load in the lungs. However, these adverse effects were mitigated when the mice were treated with supernatants from P. int. sup. that had been subjected to solvent (SOL), camostat (CAM), or heat treatment. Notably, no significant differences in splenic bacterial load were observed among the different treatment groups.
Additionally, P. int. sup. was found to enhance neutrophil infiltration in the lung tissue, suggesting a potential mechanism for its pathogenic effects. In contrast, the SOL-treated P. int. sup. did not exhibit the same level of neutrophil recruitment, indicating a differential impact of the treatments on immune response modulation in the context of MRSA-VAP.
Discussion
The discussion section of the study elucidates the role of *P. intermedia* supernatant (P. int. sup.) in exacerbating methicillin-resistant *Staphylococcus aureus* (MRSA) ventilator-associated pneumonia (VAP), while highlighting the mitigating effects of *P. int. sup.* treated with the antibiotics solithromycin (SOL) and clarithromycin (CAM). The findings indicate that the exacerbation of MRSA-VAP is likely due to heat-sensitive protein components in P. int. sup., rather than endotoxins. SOL and CAM may inhibit bacterial protein synthesis by targeting the 50S ribosomal subunit of *P. intermedia*, thereby reducing virulence factors like α-hemolysin, which is implicated in airway damage.
Flow cytometric analysis revealed that P. int. sup. increased neutrophil abundance while decreasing macrophage recruitment, effects that were attenuated by SOL and CAM treatment. Notably, SOL treatment enhanced macrophage accumulation and upregulated pro-inflammatory cytokines such as TNF-α and IFN-γ, which are crucial for immune activation. RNA sequencing further demonstrated that P. int. sup. activated pathways associated with inflammation and phagocytosis, while SOL treatment downregulated these pathways, suggesting a therapeutic mechanism that reduces excessive inflammatory responses and improves survival rates in MRSA-VAP models. Overall, the study underscores the potential of SOL in modulating immune responses and mitigating the detrimental effects of *P. intermedia* in MRSA infections.