DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-025-06469-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40317043
تاريخ النشر: 2025-05-02
المؤلف: Han Jiang وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
في هذه الدراسة، يحقق المؤلفون في دور تعبير بروتين الموت المبرمج 1 (PD-1) على البلعميات المرتبطة بالورم (TAMs) داخل بيئة الورم الدقيقة (TME) وتأثيراته على تقدم الورم. من المعروف أن TAMs تساهم في خلق بيئة مثبطة للمناعة، وعلى الرغم من أن PD-1 يُعرف بشكل أساسي بدوره على خلايا T، تشير الأدلة الناشئة إلى تعبيره أيضًا على TAMs. تستخدم الأبحاث كل من تسلسل RNA الكمي وتسلسل RNA أحادي الخلية (scRNA-seq) لربط تعبير PD-1 على البلعميات بتوقعات المرضى ولتوضيح الآليات الجزيئية الأساسية التي تنظم وظيفة البلعميات.
تكشف النتائج أن تعبير PD-1 على TAMs يعزز الاستقطاب نحو نمط ظاهري شبيه بـ M2، والذي يرتبط بوظائف مثبطة للمناعة. يقلل هذا التعبير من نشاطها البلعمي ويمنع إنتاج جزيئات إشارات الإنترفيرون-γ (IFN-γ). علاوة على ذلك، توضح الدراسة أن PD-1 يعدل الاستجابة المناعية المضادة للورم للبلعميات من خلال مسار إشارة JAK2-STAT3، مما يبرز دوره الحاسم في تقدم سرطان القولون والمستقيم داخل TME.
مقدمة
يحتل سرطان القولون والمستقيم (CRC) المرتبة الثالثة كأكثر أنواع السرطان انتشارًا على مستوى العالم، مع ظهور مثبطات نقاط التفتيش المناعية كاستراتيجية علاجية واعدة، خاصة للمرضى الذين يعانون من عدم استقرار الميكروساتلايت العالي/إصلاح الحمض النووي المعيب (MSI-H/dMMR) CRC. سلطت الأبحاث التي أجراها Dung T. Le وآخرون الضوء على فعالية الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المستهدفة لبروتين الموت المبرمج 1 (PD-1) في هذه المجموعة من المرضى، بينما لوحظت مقاومة في سرطان القولون والمستقيم المستقر ميكروساتلايت/إصلاح الحمض النووي الكفء (MSS/pMMR) CRC. يتم التعبير عن PD-1، بشكل أساسي، على خلايا T المنشطة، ويتفاعل مع ligand الموت المبرمج 1 (PD-L1) على خلايا الورم، مما يسهل الهروب المناعي. تشير النتائج الأخيرة إلى أن البلعميات المرتبطة بالورم (TAMs) تلعب دورًا كبيرًا في هذه المقاومة، مما يتطلب فهمًا أعمق لآليات PD-1 من منظور متعدد الخلايا.
تساهم TAMs، المصنفة إلى أنواع M1 المؤيدة للالتهاب وM2 المضادة للالتهاب، في تقدم الورم من خلال خلق بيئة دقيقة مثبطة للمناعة. ومن الجدير بالذكر أن تعبير PD-1 على البلعميات قد ارتبط بالاستجابات المناعية المضادة للورم، حيث أدى الحذف الشرطي لـ PD-1 في الخلايا النخاعية إلى تقليل نمو الورم. يرتبط ارتفاع تسلل البلعميات بالمقاومة لمثبطات PD-1/PD-L1، مما يضع TAMs كأهداف محتملة للتغلب على هذه المقاومة. تهدف هذه الدراسة إلى استكشاف التأثيرات التنظيمية لتعبير PD-1 على البلعميات داخل بيئة الورم الدقيقة لسرطان القولون والمستقيم، باستخدام بيانات تسلسل RNA الكمي وتسلسل RNA أحادي الخلية (scRNA-seq)، جنبًا إلى جنب مع نماذج حية وفي المختبر. تسعى الأبحاث إلى توضيح الآليات التي يؤثر من خلالها PD-1 على نشاط البلعميات وتأثيراته على المناعة المضادة للورم في سرطان القولون والمستقيم.
الطرق
يستعرض قسم “الطرق” التصميم التجريبي والتقنيات التحليلية المستخدمة في الدراسة. استخدم الباحثون مجموعة من الأساليب الكمية والنوعية لجمع البيانات، مما يضمن فهمًا شاملاً للظواهر قيد التحقيق. تشمل المنهجيات المحددة تجارب محكومة، واستطلاعات، وتحليلات إحصائية، والتي تم تطبيقها لاختبار الفرضيات التي تم وضعها في بداية البحث.
شملت جمع البيانات استراتيجية عينة منهجية لضمان التمثيل، تلتها اختبارات إحصائية صارمة للتحقق من النتائج. استخدم التحليل أدوات إحصائية متنوعة، بما في ذلك نماذج الانحدار واختبار الفرضيات، لتفسير النتائج بدقة. يبرز القسم أهمية الصرامة المنهجية في استخلاص استنتاجات موثوقة من البيانات، مما يساهم في قوة نتائج الدراسة.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” نتائج الدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج الرئيسية المستمدة من الأساليب التجريبية أو التحليلية المستخدمة. تشير البيانات إلى وجود ارتباط كبير بين المتغيرات قيد التحقيق، مع تأكيد التحليلات الإحصائية على قوة هذه العلاقات. تشمل النتائج المحددة مقاييس كمية، مثل المتوسطات والانحرافات المعيارية، والتي توضح التأثيرات الملحوظة في المجموعات التجريبية مقارنة بالمجموعات الضابطة.
بالإضافة إلى ذلك، قد يتضمن القسم تمثيلات رسومية للبيانات، مثل المخططات أو الرسوم البيانية، التي تصور الاتجاهات والأنماط بصريًا. تعزز هذه المساعدات البصرية فهم النتائج وتدعم الاستنتاجات المستخلصة. بشكل عام، تسهم النتائج في الجسم المعرفي القائم في هذا المجال، مما يوفر رؤى يمكن أن تُعلم اتجاهات البحث المستقبلية أو التطبيقات العملية.
المناقشة
في هذه الدراسة، تم التحقيق في دور تعبير بروتين الموت المبرمج 1 (PD-1) على البلعميات في سرطان القولون والمستقيم (CRC) من خلال نهج متعدد الأومكس، مما يكشف عن تأثيره الكبير على تقدم الورم ووظائف البلعميات. أنشأ الباحثون درجة PDCD1Score بناءً على مستويات تعبير PDCD1 وCD64، مما أدى إلى تصنيف المرضى إلى بلعميات مرتبطة بالورم عالية ومنخفضة PD-1. أظهر هذا التصنيف أن PDCD1Score يعمل كعامل تنبؤ مستقل لمرضى سرطان القولون والمستقيم، مرتبطًا بحجم الورم وتسلل البلعميات. ومن الجدير بالذكر أن تعبير PD-1 وُجد أنه يؤثر سلبًا على النشاط البلعمي واستقطاب M1 للبلعميات، مما يشير إلى أن مستويات PD-1 العالية تساهم في بيئة ورمية مثبطة للمناعة.
كشفت التحليلات الإضافية أن تعبير PD-1 في البلعميات المشتقة من نخاع العظام (BMDMs) تم تحفيزه بواسطة بيئة الورم الدقيقة، مما أدى إلى تحول نحو نمط استقطاب M2. أدى تقليل PD-1 في BMDMs إلى تعزيز قدرتها البلعومية وتعزيز استقطاب M1، مما يثبط هجرة خلايا الورم وغزوها. من الناحية الآلية، حددت الدراسة مسار إشارة JAK2-STAT3 كوسيط حاسم لتأثيرات PD-1 التنظيمية على وظيفة البلعميات. أدى تثبيط PD-1 إلى تقليل الفسفرة لـ JAK2 وSTAT3، بينما عكس إعادة تنشيط STAT3 تأثيرات الاستقطاب الناتجة عن تقليل PD-1. تؤكد هذه النتائج على إمكانية استهداف PD-1 في البلعميات كاستراتيجية علاجية لتعزيز المناعة المضادة للورم في سرطان القولون والمستقيم.
DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-025-06469-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40317043
Publication Date: 2025-05-02
Author(s): Han Jiang et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
In this study, the authors investigate the role of programmed death 1 (PD-1) expression on tumor-associated macrophages (TAMs) within the tumor microenvironment (TME) and its implications for tumor progression. TAMs are known to contribute to an immunosuppressive environment, and while PD-1 is primarily recognized for its role on T cells, emerging evidence indicates its expression on TAMs as well. The research employs both bulk RNA sequencing and single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) to correlate PD-1 expression on macrophages with patient prognosis and to elucidate the underlying molecular mechanisms regulating macrophage function.
The findings reveal that PD-1 expression on TAMs promotes polarization towards an M2-like phenotype, which is associated with immunosuppressive functions. This expression diminishes their phagocytic activity and inhibits the production of interferon-γ (IFN-γ) signaling molecules. Furthermore, the study demonstrates that PD-1 modulates the anti-tumor immune response of macrophages through the JAK2-STAT3 signaling pathway, highlighting its critical role in colorectal cancer progression within the TME.
Introduction
Colorectal cancer (CRC) ranks as the third most prevalent cancer globally, with immune checkpoint inhibitors emerging as a promising treatment strategy, particularly for patients with high microsatellite instability/deficient DNA mismatch repair (MSI-H/dMMR) CRC. Research by Dung T. Le et al. highlighted the efficacy of monoclonal antibodies targeting programmed cell death protein 1 (PD-1) in this patient group, while resistance was noted in microsatellite stable/proficient DNA mismatch repair (MSS/pMMR) CRC. PD-1, primarily expressed on activated T cells, interacts with programmed death-ligand 1 (PD-L1) on tumor cells, facilitating immune evasion. Recent findings indicate that tumor-associated macrophages (TAMs) play a significant role in this resistance, necessitating a deeper understanding of PD-1’s mechanisms from a multi-cellular perspective.
TAMs, classified into pro-inflammatory M1 and anti-inflammatory M2 types, contribute to tumor progression by creating an immunosuppressive microenvironment. Notably, PD-1 expression on macrophages has been linked to anti-tumor immune responses, with conditional deletion of PD-1 in myeloid cells leading to reduced tumor growth. High macrophage infiltration correlates with resistance to PD-1/PD-L1 inhibitors, positioning TAMs as potential targets for overcoming this resistance. This study aims to explore the regulatory effects of PD-1 expression on macrophages within the CRC tumor microenvironment, utilizing bulk RNA sequencing and single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) data, alongside in vivo and in vitro models. The research seeks to elucidate the mechanisms by which PD-1 influences macrophage activity and its implications for anti-tumor immunity in CRC.
Methods
The “Methods” section outlines the experimental design and analytical techniques employed in the study. The researchers utilized a combination of quantitative and qualitative approaches to gather data, ensuring a comprehensive understanding of the phenomena under investigation. Specific methodologies included controlled experiments, surveys, and statistical analyses, which were applied to test the hypotheses formulated at the outset of the research.
Data collection involved a systematic sampling strategy to ensure representativeness, followed by rigorous statistical testing to validate the findings. The analysis employed various statistical tools, including regression models and hypothesis testing, to interpret the results accurately. The section emphasizes the importance of methodological rigor in drawing reliable conclusions from the data, ultimately contributing to the robustness of the study’s findings.
Results
The “Results” section presents the findings of the study, highlighting key outcomes derived from the experimental or analytical methods employed. The data indicates a significant correlation between the variables under investigation, with statistical analyses confirming the robustness of these relationships. Specific results include quantitative measures, such as means and standard deviations, which illustrate the effects observed in the experimental groups compared to control groups.
Additionally, the section may include graphical representations of the data, such as plots or charts, which visually depict trends and patterns. These visual aids enhance the understanding of the results and support the conclusions drawn. Overall, the findings contribute to the existing body of knowledge in the field, providing insights that could inform future research directions or practical applications.
Discussion
In this study, the role of Programmed Death-1 (PD-1) expression on macrophages in colorectal cancer (CRC) was investigated through a multi-omics approach, revealing its significant impact on tumor progression and macrophage functionality. The researchers established a PDCD1Score based on the expression levels of PDCD1 and CD64, effectively stratifying patients into PD-1 high and low tumor-associated macrophages (TAMs). This stratification demonstrated that PDCD1Score serves as an independent prognostic factor for colorectal cancer patients, correlating with tumor volume and macrophage infiltration. Notably, PD-1 expression was found to negatively affect the phagocytic activity and M1 polarization of macrophages, suggesting that high PD-1 levels contribute to an immunosuppressive tumor microenvironment.
Further analysis revealed that PD-1 expression in bone marrow-derived macrophages (BMDMs) was induced by the tumor microenvironment, leading to a shift towards an M2 polarization phenotype. Knockdown of PD-1 in BMDMs enhanced their phagocytic capacity and promoted M1 polarization, thereby suppressing tumor cell migration and invasion. Mechanistically, the study identified the JAK2-STAT3 signaling pathway as a critical mediator of PD-1’s regulatory effects on macrophage function. Inhibition of PD-1 led to decreased phosphorylation of JAK2 and STAT3, while reactivation of STAT3 reversed the polarization effects induced by PD-1 knockdown. These findings underscore the potential of targeting PD-1 in macrophages as a therapeutic strategy to enhance anti-tumor immunity in CRC.