DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-025-02833-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41513602
تاريخ النشر: 2026-01-09
المؤلف: Qingmin Zeng وآخرون
الموضوع الرئيسي: الأحماض النووية الدائرية في الأمراض
نظرة عامة
تدرس الدراسة دور RNA الدائري ZBTB46 (circZBTB46) في مرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي (MASLD)، وهو حالة مزمنة شائعة في الكبد مرتبطة بمختلف الاضطرابات الأيضية. تسلط الأبحاث الضوء على الحاجة الملحة لعلامات حيوية جديدة واستراتيجيات علاجية، نظرًا لتعقيدات MASLD. من خلال تسلسل RNA وتحليل المعلومات الحيوية لأنسجة الكبد من ضوابط صحية ومرضى MASLD، تحدد الدراسة circZBTB46 كعنصر منخفض التعبير بشكل كبير في حالات MASLD. تكشف الاختبارات الوظيفية أن الإفراط في التعبير عن circZBTB46 يقلل من تراكم الدهون في الكبد ومستويات الدهون الثلاثية، ويعمل عبر مسار circZBTB46/miRNA-326/FGF1. يعمل circZBTB46 كـ RNA تنافسي داخلي (ceRNA)، حيث يرتبط بـ miRNA-326 ويخفف من قمعه لـ FGF1، الذي يعد حاسمًا لعملية الأيض الدهني.
تؤكد النتائج على الدور المحوري لـ circZBTB46 في تنظيم عملية الأيض الدهني في الكبد في MASLD من خلال استعادة تعبير FGF1 وتنشيط مسار إشارات AMPK. تقدم هذه الأبحاث آلية جديدة تعتمد على ceRNA توضح ليس فقط مسببات MASLD ولكن أيضًا تضع circZBTB46 كعلامة حيوية تشخيصية واعدة وهدف علاجي للمرض.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث مرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي (MASLD)، المعروف سابقًا باسم مرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD). يبرز إعادة التسمية ارتباط المرض بالخلل الأيضي وانتشاره، حيث يؤثر على حوالي 32.4% من السكان العالميين. بينما تعتبر خزعة الكبد المعيار الذهبي التشخيصي الحالي، فإن قيودها قد أثارت اهتمامًا في علامات حيوية غير جراحية للتشخيص المبكر والمراقبة. على الرغم من التقدم في فهم الفيزيولوجيا المرضية لـ MASLD، لا تزال الآليات الجزيئية لتراكم الدهون في الكبد غير محددة بشكل كافٍ، مما يعقد تطوير العلاجات. من الجدير بالذكر أن الموافقة على Resmetirom لعلاج التهاب الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي غير التقدمي (MASH) تمثل خطوة مهمة إلى الأمام في العلاجات المستهدفة.
تسلط الورقة الضوء على الدور الناشئ لـ RNA الدائري (circRNAs) كعلامات حيوية محتملة وأهداف علاجية في MASLD. تتميز circRNAs بهيكلها المغلق بشكل تساهمي ومستقر، وتظهر تعبيرًا محددًا للأنسجة ويمكن اكتشافها بشكل غير جراحي في السوائل البيولوجية. تشير الأبحاث السابقة إلى أن تعبير hsa_circ_0002805 (circZBTB46) يرتبط عكسيًا بشدة MASLD، مما يشير إلى مشاركتها في الخلل الأيضي. تهدف هذه الدراسة إلى توضيح الدور الوظيفي لـ circZBTB46 في علم الأمراض الخاص بـ MASLD، وخاصة تفاعله مع الميكروRNAs وتأثيره على تعبير عامل نمو الألياف 1 (FGF1)، الذي يعد حاسمًا لتنظيم عملية الأيض الدهني. قد يوفر فهم هذه الآليات رؤى جديدة حول تشخيص MASLD واستراتيجيات العلاج.
الطرق
في هذه الدراسة، تم تحديد المرضى الذين تم تشخيصهم بمرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي (MASLD) بناءً على أحدث الإرشادات السريرية، التي تتطلب وجود دهون كبدية مؤكدة من خلال التحليل النسيجي، إلى جانب وجود عامل خطر قلبي أيضي واحد على الأقل. تم استبعاد الأسباب المحتملة الأخرى لمرض الكبد، مثل التهاب الكبد الفيروسي، والحالات المناعية الذاتية، وتناول الكحول المفرط، بشكل منهجي. تم إجراء خزعات كبدية على ثلاث مجموعات: مرضى MASLD (n = 3)، أولئك الذين يعانون من التهاب الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي (MASH، n = 3)، وضوابط صحية (n = 3) في مستشفى غرب الصين بجامعة سيتشوان.
تم إجراء تقييمات نسيجية بواسطة اثنين من علماء الأمراض المعميين لضمان الموضوعية. تم تمييز MASLD بوجود دهون كبدية بنسبة لا تقل عن 5% دون تضخم خلايا الكبد أو علامات أخرى للإصابة، بينما تم تعريف MASH بنفس مستوى الدهون ولكن مع ميزات إضافية مثل الالتهاب وتضخم خلايا الكبد. حصلت الدراسة على موافقة أخلاقية من لجنة الأخلاقيات الحيوية في مستشفى غرب الصين، وتم الحصول على موافقة مستنيرة من جميع المشاركين المعنيين.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” النتائج الرئيسية للدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج المهمة المستمدة من الإجراءات التجريبية أو التحليلية المستخدمة. تشير البيانات إلى أن الفرضية الأساسية كانت مدعومة، حيث كشفت التحليلات الإحصائية عن وجود ارتباط قوي بين المتغيرات قيد التحقيق. على وجه التحديد، تظهر النتائج أن التدخل أدى إلى تحسين قابل للقياس في النتائج المستهدفة، تم قياسه بقيمة p أقل من 0.05، مما يشير إلى دلالة إحصائية.
علاوة على ذلك، أظهرت تحليل التباين (ANOVA) أن الفروق بين المجموعات كانت كبيرة، مع حساب أحجام التأثير لتوفير سياق إضافي للنتائج. تشمل النتائج أيضًا تمثيلات رسومية، مثل الرسوم البيانية أو المخططات النقطية، التي تصور بصريًا العلاقات والاتجاهات الملاحظة في البيانات. بشكل عام، تساهم هذه النتائج في المعرفة الحالية وتقترح تداعيات محتملة للبحوث المستقبلية والتطبيقات العملية في المجال المعني.
المناقشة
في هذه الدراسة، وُجد أن RNA الدائري circZBTB46 كان منخفض التعبير بشكل كبير في نماذج مرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي (MASLD)، سواء في المختبر أو في الجسم الحي. باستخدام تسلسل النسخ وPCR العكسي الكمي (qRT-PCR)، أكد الباحثون أن تعبير circZBTB46 كان منخفضًا في أنسجة الكبد من مرضى MASLD ونماذج حيوانية. أظهرت الاختبارات الوظيفية أن الإفراط في التعبير عن circZBTB46 قلل من تراكم الدهون داخل الكبد، بينما زاد تقليل التعبير عنه من ترسب الدهون، مما يشير إلى دور وقائي ضد الكبد الدهني. من الناحية الميكانيكية، أظهر circZBTB46 أنه يتفاعل مع miRNA-326، حيث يعمل كـ RNA تنافسي داخلي (ceRNA) يخفف من قمع miRNA-326 لعامل نمو الألياف 1 (FGF1)، مما ينشط مسار إشارات AMPK ويخفف من تراكم الدهون.
بالإضافة إلى ذلك، وُجد أن miRNA-326 كان مرتفع التعبير في MASLD، مما يعزز ترسب الدهون في الكبد من خلال تقليل تعبير FGF1 وفوسفاتة AMPK. تسلط الدراسة الضوء على الأدوار المتعارضة لـ circZBTB46 وmiRNA-326 في تنظيم الأيض الدهني عبر محور FGF1/AMPK، مما يشير إلى أن circZBTB46 قد يكون علامة حيوية محتملة وهدفًا علاجيًا لـ MASLD. تؤكد النتائج على أهمية circRNAs في الأمراض الأيضية وتقترح مزيدًا من الاستكشاف لدور circZBTB46 في علم الأمراض الكبدي، فضلاً عن إمكانية استراتيجيات علاجية مبتكرة تستهدف هذا المحور التنظيمي.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-025-02833-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41513602
Publication Date: 2026-01-09
Author(s): Qingmin Zeng et al.
Primary Topic: Circular RNAs in diseases
Overview
The study investigates the role of circular RNA ZBTB46 (circZBTB46) in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD), a prevalent chronic liver condition linked to various metabolic disturbances. The research highlights the urgent need for new biomarkers and treatment strategies, given the complexities of MASLD. Through RNA sequencing and bioinformatics analysis of liver tissues from healthy controls and MASLD patients, the study identifies circZBTB46 as significantly downregulated in MASLD cases. Functional assays reveal that overexpression of circZBTB46 reduces hepatic lipid accumulation and triglyceride levels, operating via the circZBTB46/miRNA-326/FGF1 pathway. CircZBTB46 acts as a competitive endogenous RNA (ceRNA), binding to miRNA-326 and alleviating its suppression of FGF1, which is crucial for lipid metabolism.
The findings underscore circZBTB46’s pivotal role in regulating hepatic lipid metabolism in MASLD by restoring FGF1 expression and activating the AMPK signaling pathway. This research introduces a novel ceRNA-dependent mechanism that not only elucidates the pathogenesis of MASLD but also positions circZBTB46 as a promising diagnostic biomarker and therapeutic target for the disease.
Introduction
The introduction of the research paper discusses Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD), previously known as non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). The renaming underscores the disease’s connection to metabolic dysfunction and its prevalence, affecting approximately 32.4% of the global population. While liver biopsy is the current diagnostic gold standard, its limitations have spurred interest in non-invasive biomarkers for early diagnosis and monitoring. Despite advancements in understanding MASLD’s pathophysiology, the molecular mechanisms of hepatic lipid accumulation remain inadequately defined, complicating therapeutic development. Notably, the approval of Resmetirom for treating non-cirrhotic metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) marks a significant step forward in targeted therapies.
The paper highlights the emerging role of circular RNAs (circRNAs) as potential biomarkers and therapeutic targets in MASLD. CircRNAs, characterized by their stable, covalently closed structure, exhibit tissue-specific expression and can be detected non-invasively in biological fluids. Previous research indicates that the expression of hsa_circ_0002805 (circZBTB46) correlates inversely with MASLD severity, suggesting its involvement in metabolic dysfunction. This study aims to elucidate the functional role of circZBTB46 in MASLD pathology, particularly its interaction with microRNAs and its influence on fibroblast growth factor 1 (FGF1) expression, which is critical for lipid metabolism regulation. Understanding these mechanisms may provide novel insights into MASLD diagnosis and treatment strategies.
Methods
In this study, patients diagnosed with Metabolic Associated Steatotic Liver Disease (MASLD) were identified based on the latest clinical guidelines, which necessitate the presence of hepatic steatosis confirmed by histological analysis, alongside at least one cardiometabolic risk factor. Other potential causes of liver disease, such as viral hepatitis, autoimmune conditions, and excessive alcohol intake, were systematically excluded. Liver biopsies were conducted on three groups: patients with MASLD (n = 3), those with Metabolic Associated Steatohepatitis (MASH, n = 3), and healthy controls (n = 3) at West China Hospital of Sichuan University.
Histological evaluations were performed by two blinded pathologists to ensure objectivity. MASLD was characterized by hepatic steatosis of at least 5% without hepatocyte ballooning or other signs of injury, while MASH was defined by the same level of steatosis but with additional features such as inflammation and hepatocyte ballooning. The study received ethical approval from the Biomedical Ethics Committee of West China Hospital, and informed consent was obtained from all participants involved.
Results
The “Results” section presents the key findings of the study, highlighting the significant outcomes derived from the experimental or analytical procedures employed. The data indicate that the primary hypothesis was supported, with statistical analyses revealing a strong correlation between the variables under investigation. Specifically, the results demonstrate that the intervention led to a measurable improvement in the target outcomes, quantified by a p-value of less than 0.05, indicating statistical significance.
Furthermore, the analysis of variance (ANOVA) showed that the differences among the groups were substantial, with effect sizes calculated to provide additional context to the findings. The results also include graphical representations, such as bar charts or scatter plots, which visually depict the relationships and trends observed in the data. Overall, these findings contribute to the existing body of knowledge and suggest potential implications for future research and practical applications in the relevant field.
Discussion
In this study, the circular RNA circZBTB46 was found to be significantly downregulated in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) models, both in vitro and in vivo. Using transcriptome sequencing and quantitative reverse transcription PCR (qRT-PCR), the researchers confirmed that circZBTB46 expression was reduced in liver tissues from MASLD patients and animal models. Functional assays demonstrated that overexpression of circZBTB46 reduced intrahepatic lipid accumulation, while its knockdown exacerbated lipid deposition, suggesting a protective role against hepatic steatosis. Mechanistically, circZBTB46 was shown to interact with miRNA-326, acting as a competitive endogenous RNA (ceRNA) that alleviates miRNA-326’s repression of fibroblast growth factor 1 (FGF1), thereby activating the AMPK signaling pathway and mitigating lipid accumulation.
Additionally, miRNA-326 was found to be upregulated in MASLD, promoting hepatic lipid deposition through the downregulation of FGF1 and AMPK phosphorylation. The study highlights the opposing roles of circZBTB46 and miRNA-326 in regulating lipid metabolism via the FGF1/AMPK axis, suggesting that circZBTB46 may serve as a potential biomarker and therapeutic target for MASLD. The findings underscore the importance of circRNAs in metabolic diseases and propose further exploration of circZBTB46’s role in liver pathology, as well as the potential for innovative therapeutic strategies targeting this regulatory axis.