DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-026-51329-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42103804
تاريخ النشر: 2026-05-09
المؤلف: Haiyan Hu وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات العدلات، الميالوبيروكسيداز والأكسدة
نظرة عامة
تدرس هذه الدراسة دور الإنترلوكين-36 (IL-36) في متلازمة الضائقة التنفسية الحادة (ARDS) الناتجة عن الإنتان، وخاصة آلية تنظيمه عبر الفخاخ خارج الخلوية للعدلات (NETs) وتنشيط مسار NF-κB. باستخدام نموذج ARDS المحفز بواسطة الليببوليسكاريد (LPS) في فئران C57BL/6، قام الباحثون بتصنيف الحيوانات إلى أربع مجموعات: التحكم، ARDS، ARDS+IL-36، و ARDS+مضاد مستقبل IL-36 (IL-36Ra). قاموا بتقييم الوذمة الرئوية، مستويات السيتوكينات الالتهابية، والتغيرات النسجية المرضية، بالإضافة إلى تحليل تكوين NET وتنشيط NF-κB.
كشفت النتائج أن إدارة IL-36 زادت بشكل كبير من الوذمة الرئوية وزادت من مستويات السيتوكينات الالتهابية مثل IL-10، TNF-α، والميولوبيروكسيداز (MPO)، بالإضافة إلى التسبب في أضرار نسجية مرضية أكبر. في المقابل، خفف IL-36Ra هذه الآثار السلبية. كما أظهرت الدراسة أن IL-36 يعزز تكوين NET، مما يدل على زيادة التعبير عن الهيستون H3 المعتمد على السيتروتين (CitH3) والميولوبيروكسيداز (NE)، مما زاد بدوره من إفراز السيتوكينات المؤيدة للالتهاب وتنشيط NF-κB في خلايا الظهارة القصبية. من المهم أن IL-36Ra أظهر أنه يعكس جزئيًا الفسفرة التي تتوسطها NET لـ NF-κB والاستجابات الالتهابية المرتبطة بها. يستنتج المؤلفون أن استهداف إشارات IL-36 قد يقدم نهجًا علاجيًا واعدًا لتخفيف تقدم ARDS الناتج عن LPS.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم التحقيق في دور IL-36 في تفاقم الوذمة الرئوية والالتهاب في نموذج حيواني لمتلازمة الضائقة التنفسية الحادة (ARDS). أشار نسبة الوزن الرطب إلى الجاف لأنسجة الرئة إلى زيادة كبيرة في الوذمة الرئوية، مع أعلى نسبة لوحظت في مجموعة ARDS المعالجة بـ IL-36، مما يتوافق مع ارتفاع مستويات الوسائط الالتهابية مثل الميولوبيروكسيداز (MPO)، TNF-α، و IL-10 في كل من سائل غسل القصبات الهوائية (BALF) والمصل. كشفت التقييمات النسجية المرضية عن إصابة شديدة في الرئة في مجموعة IL-36، تتميز بوذمة بين الأنسجة ملحوظة وتسلل خلايا التهابية، بينما خفف حجب مستقبل IL-36 باستخدام IL-36Ra هذه الآثار. وهذا يشير إلى دور مرضي حاسم لمسار IL-36 في ARDS.
علاوة على ذلك، أظهرت الدراسة أن IL-36 يعزز تكوين الفخاخ خارج الخلوية للعدلات (NET) والالتهاب العدلي، كما يتضح من زيادة التعبير عن الميولوبيروكسيداز والهيستون H3 المعتمد على السيتروتين. تشير النتائج إلى أن IL-36 يعزز دائرة التهابية ذاتية التعزيز، حيث تدفع NETs مزيدًا من الالتهاب وتلف الأنسجة من خلال تنشيط مسار إشارات NF-κB. بينما توفر الدراسة رؤى قيمة حول الآليات التي يساهم بها IL-36 في مرض ARDS، فإنها تعترف أيضًا بالقيود مثل استخدام نموذج محفز بواسطة LPS والحاجة إلى مزيد من التحقق في بيئات أكثر صلة بالعيادة. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على الدراسات الآلية وتقييمات السلامة على المدى الطويل لفهم أفضل لتداعيات IL-36 في إصابة الرئة المدفوعة بالعدلات.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-026-51329-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42103804
Publication Date: 2026-05-09
Author(s): Haiyan Hu et al.
Primary Topic: Neutrophil, Myeloperoxidase and Oxidative Mechanisms
Overview
This study investigates the role of interleukin-36 (IL-36) in sepsis-induced acute respiratory distress syndrome (ARDS), particularly its regulatory mechanism via neutrophil extracellular traps (NETs) and the activation of the NF-κB pathway. Using a lipopolysaccharide (LPS)-induced ARDS model in C57BL/6 mice, the researchers categorized the animals into four groups: Control, ARDS, ARDS+IL-36, and ARDS+IL-36 receptor antagonist (IL-36Ra). They assessed pulmonary edema, inflammatory cytokine levels, and histopathological changes, alongside analyzing NET formation and NF-κB activation.
The findings revealed that IL-36 administration significantly worsened pulmonary edema and increased levels of inflammatory cytokines such as IL-10, TNF-α, and myeloperoxidase (MPO), as well as causing greater histopathological damage. In contrast, IL-36Ra mitigated these adverse effects. The study also demonstrated that IL-36 promotes NET formation, indicated by increased expression of citrullinated histone H3 (CitH3) and neutrophil elastase (NE), which in turn amplified proinflammatory cytokine release and NF-κB activation in bronchial epithelial cells. Importantly, IL-36Ra was shown to partially reverse the NET-mediated phosphorylation of NF-κB and the associated inflammatory responses. The authors conclude that targeting IL-36 signaling may offer a promising therapeutic approach to alleviate LPS-induced ARDS progression.
Discussion
In this study, the role of IL-36 in exacerbating pulmonary edema and inflammation in a murine model of acute respiratory distress syndrome (ARDS) was investigated. The wet-to-dry weight ratio of lung tissues indicated a significant increase in pulmonary edema, with the highest ratio observed in the ARDS group treated with IL-36, correlating with elevated levels of inflammatory mediators such as myeloperoxidase (MPO), TNF-α, and IL-10 in both bronchoalveolar lavage fluid (BALF) and serum. Histopathological evaluations revealed severe lung injury in the IL-36 group, characterized by pronounced interstitial edema and inflammatory cell infiltration, while IL-36 receptor blockade with IL-36Ra mitigated these effects. This suggests a critical pathogenic role for the IL-36 pathway in ARDS.
Furthermore, the study demonstrated that IL-36 enhances neutrophil extracellular trap (NET) formation and neutrophilic inflammation, as evidenced by increased expression of neutrophil elastase and citrullinated histone H3. The findings indicate that IL-36 promotes a self-amplifying inflammatory circuit, where NETs drive further inflammation and tissue damage through the activation of the NF-κB signaling pathway. While the study provides valuable insights into the mechanisms by which IL-36 contributes to ARDS pathology, it also acknowledges limitations such as the use of an LPS-induced model and the need for further validation in more clinically relevant settings. Future research should focus on mechanistic studies and long-term safety assessments to better understand the implications of IL-36 in neutrophil-driven lung injury.