DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-024-67371-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39080319
تاريخ النشر: 2024-07-30
المؤلف: Anne M. Fourie وآخرون
الموضوع الرئيسي: الصدفية: العلاج والآلية المرضية
نظرة عامة
مسار الإنترلوكين (IL)-23 مرتبط كعامل رئيسي في عدة أمراض التهابية مرتبطة بالمناعة، بما في ذلك الصدفية، التهاب المفاصل الصدفي، ومرض الأمعاء الالتهابي (IBD). JNJ-77242113 هو ببتيد جديد يستهدف بشكل انتقائي مستقبل IL-23 بتركيز عالٍ (K_D: 7.1 pM) ويظهر تثبيطًا قويًا لإشارات IL-23 القريبة (IC_50: 5.6 pM) دون التأثير على إشارات IL-12. تظهر الدراسات في المختبر أن JNJ-77242113 يثبط بشكل فعال إنتاج الإنترفيرون (IFN)γ المستحث بواسطة IL-23 في خلايا القاتل الطبيعي (NK) من كل من المتبرعين الأصحاء ومرضى الصدفية، مع قيم IC_50 تبلغ 18.4 pM، 11 pM، و9 pM، على التوالي.
في النماذج قبل السريرية، أدى الإعطاء الفموي لـ JNJ-77242113 إلى تقليل كبير في معايير المرض في نموذج الفئران لالتهاب القولون عند جرعات تبلغ 0.3 ملغ/كغ/يوم أو أعلى، كما أظهر أيضًا نشاطًا دوائيًا نظاميًا يتجاوز الجهاز الهضمي. من الجدير بالذكر أنه تم تثبيط إنتاج IL-17A المستحث بواسطة IL-23 في دم الفئران وتقليل الالتهاب الجلدي في نموذج الفئران المستحث بواسطة IL-23 من خلال تقليل سماكة الجلد وتعبير جينات IL-17A، IL-17F، وIL-22. علاوة على ذلك، في المتطوعين الأصحاء، أدى الإعطاء الفموي لـ JNJ-77242113 إلى تثبيط إنتاج IFNγ المستحث بواسطة IL-23 في المختبر، مما يشير إلى إمكانيته كعلاج فموي انتقائي للأمراض المدفوعة بـ IL-23. تؤكد هذه النتائج الوعد العلاجي لـ JNJ-77242113 في استهداف مسار IL-23 في الحالات المرتبطة بالمناعة.
الطرق
يستعرض قسم “الطرق” الإجراءات التجريبية والتحليلية المستخدمة في الدراسة. استخدم الباحثون مزيجًا من الأساليب الكمية والنوعية لجمع البيانات، مما يضمن فهمًا شاملاً للظواهر قيد التحقيق. تضمنت المنهجيات المحددة تجارب محكومة، وتحليلات إحصائية، وتقنيات نمذجة، تم تصميمها بدقة لتقليل التحيز وتعزيز موثوقية النتائج.
شملت جمع البيانات استخدام أدوات وبروتوكولات موحدة، مما يسمح بإعادة الإنتاج والمقارنة عبر تجارب مختلفة. تم إجراء التحليل باستخدام برامج إحصائية متقدمة، مع إيلاء اهتمام خاص لأهمية النتائج، كما هو موضح بواسطة قيم p وفترات الثقة. يبرز القسم أهمية الصرامة المنهجية في استخلاص استنتاجات صحيحة من البيانات، مما يسهم في قوة نتائج الدراسة.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” من ورقة البحث النتائج المستمدة من التجارب والتحليلات التي تم إجراؤها. تشمل النتائج الرئيسية تحديد علاقات ذات دلالة إحصائية بين المتغيرات المدروسة، بالإضافة إلى التحقق من الفرضيات المقترحة. تظهر التحليلات الإحصائية، بما في ذلك نماذج الانحدار واختبار الفرضيات، أن النتائج قوية وذات دلالة إحصائية، مع قيم p أقل من العتبة التقليدية 0.05.
بالإضافة إلى ذلك، تشير النتائج إلى أن التدخل المطبق كان له تأثير قابل للقياس على النتائج، مع حساب أحجام التأثير لت quantifying مدى هذه التغييرات. تمثل الرسوم البيانية، مثل المخططات والجداول، الاتجاهات والأنماط التي لوحظت في البيانات، مما يدعم الاستنتاجات المستخلصة من التحليل. بشكل عام، تسهم النتائج في تقديم رؤى قيمة في هذا المجال وتقترح طرقًا محتملة للبحث المستقبلي.
المناقشة
تظهر الأبحاث حول JNJ-77242113، وهو ببتيد حلقي كبير يستهدف مستقبل IL-23 (IL-23R)، قوته العالية وانتقائيته في تثبيط مسارات إشارات IL-23. كشفت اختبارات الارتباط عن ثابت تفكك متوسط ($K_D$) يبلغ 7.1 pM لمستقبل IL-23 البشري و17.5 pM لمستقبل IL-23 الفأري، مما يشير إلى قوة ارتباط قوية. أظهرت الدراسات في المختبر أن JNJ-77242113 يثبط بشكل فعال فسفرة STAT3 المستحثة بواسطة IL-23 وإنتاج السيتوكينات اللاحقة (مثل IFNγ وIL-17A) في خلايا الدم المحيطية الوحيدة (PBMCs) وخلايا القاتل الطبيعي (NK) البشرية، مع تركيزات مثبطة نصفية (IC50) في نطاق البيكومول المنخفض (5.6 pM لـ STAT3 و18.4 pM لـ IFNγ). من المهم أن JNJ-77242113 أظهر انتقائية بعدم التأثير على إشارات IL-12، مما يختلف عن مثبطات أخرى مثل ديكراباسيتينيب.
أظهرت التقييمات الدوائية في نماذج الفئران لالتهاب القولون والالتهاب الجلدي أن JNJ-77242113 خفف بشكل كبير الأعراض، مثل فقدان الوزن وتورم القولون، عند جرعات فموية منخفضة. أظهر الببتيد ملفًا دوائيًا حيويًا مواتيًا، مع تركيزات أعلى في الأنسجة المعوية على الرغم من انخفاض التوافر الحيوي النظامي. في دراسة أولية على البشر، تم تحمل JNJ-77242113 بشكل جيد، مع حركية دوائية متناسبة مع الجرعة وتثبيط قوي لإنتاج IFNγ المستحث بواسطة IL-23 لوحظ في الدم الكامل. تدعم هذه النتائج إمكانية JNJ-77242113 كعلاج فموي من الدرجة الأولى للأمراض الالتهابية المرتبطة بالمناعة المدفوعة بإشارات IL-23 غير المنظمة، مما يتطلب مزيدًا من التحقيقات السريرية لتحسين استراتيجيات الجرعات عبر مختلف مجموعات المرضى.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-024-67371-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39080319
Publication Date: 2024-07-30
Author(s): Anne M. Fourie et al.
Primary Topic: Psoriasis: Treatment and Pathogenesis
Overview
The interleukin (IL)-23 pathway is implicated as a key driver in several immune-mediated inflammatory diseases, including psoriasis, psoriatic arthritis, and inflammatory bowel disease (IBD). JNJ-77242113 is a novel peptide that selectively targets the IL-23 receptor with a high affinity (K_D: 7.1 pM) and demonstrates potent inhibition of proximal IL-23 signaling (IC_50: 5.6 pM) without affecting IL-12 signaling. In vitro studies show that JNJ-77242113 effectively inhibits IL-23-induced interferon (IFN)γ production in natural killer (NK) cells from both healthy donors and psoriasis patients, with IC_50 values of 18.4 pM, 11 pM, and 9 pM, respectively.
In preclinical models, oral administration of JNJ-77242113 significantly reduced disease parameters in a rat model of colitis at doses of 0.3 mg/kg/day or higher, and it also exhibited systemic pharmacologic activity beyond the gastrointestinal tract. Notably, it inhibited IL-23-stimulated IL-17A production in rat blood and reduced skin inflammation in an IL-23-induced rat model by decreasing skin thickening and the expression of IL-17A, IL-17F, and IL-22 genes. Furthermore, in healthy human volunteers, oral dosing of JNJ-77242113 inhibited ex vivo IL-23-stimulated IFNγ production, indicating its potential as a selective oral therapy for IL-23-driven diseases. These findings underscore the therapeutic promise of JNJ-77242113 in targeting the IL-23 pathway in immune-mediated conditions.
Methods
The “Methods” section outlines the experimental and analytical procedures employed in the study. The researchers utilized a combination of quantitative and qualitative approaches to gather data, ensuring a comprehensive understanding of the phenomena under investigation. Specific methodologies included controlled experiments, statistical analyses, and modeling techniques, which were rigorously designed to minimize bias and enhance the reliability of the findings.
Data collection involved the use of standardized instruments and protocols, allowing for reproducibility and comparability across different trials. The analysis was conducted using advanced statistical software, with particular attention given to the significance of results, as indicated by p-values and confidence intervals. The section emphasizes the importance of methodological rigor in drawing valid conclusions from the data, ultimately contributing to the robustness of the study’s outcomes.
Results
The “Results” section of the research paper presents the findings derived from the conducted experiments and analyses. Key outcomes include the identification of significant correlations between the variables studied, as well as the validation of the proposed hypotheses. Statistical analyses, including regression models and hypothesis testing, demonstrate that the results are robust and statistically significant, with p-values below the conventional threshold of 0.05.
Additionally, the results indicate that the intervention applied had a measurable impact on the outcomes, with effect sizes calculated to quantify the magnitude of these changes. Graphical representations, such as charts and tables, illustrate the trends and patterns observed in the data, further supporting the conclusions drawn from the analysis. Overall, the findings contribute valuable insights to the field and suggest potential avenues for future research.
Discussion
The research on JNJ-77242113, a macrocyclic peptide targeting the IL-23 receptor (IL-23R), demonstrates its high potency and selectivity in inhibiting IL-23 signaling pathways. Binding assays revealed a mean dissociation constant ($K_D$) of 7.1 pM for human IL-23R and 17.5 pM for rat IL-23R, indicating strong receptor affinity. In vitro studies showed that JNJ-77242113 effectively inhibited IL-23-induced STAT3 phosphorylation and downstream cytokine production (e.g., IFNγ and IL-17A) in human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and natural killer (NK) cells, with half-maximal inhibitory concentrations (IC50) in the low picomolar range (5.6 pM for STAT3 and 18.4 pM for IFNγ). Importantly, JNJ-77242113 exhibited selectivity by not affecting IL-12 signaling, contrasting with other inhibitors like deucravacitinib.
In vivo pharmacological assessments in rat models of colitis and skin inflammation demonstrated that JNJ-77242113 significantly mitigated symptoms, such as weight loss and colon edema, at low oral doses. The peptide showed a favorable pharmacokinetic profile, with higher concentrations in intestinal tissues despite low systemic bioavailability. In a first-in-human study, JNJ-77242113 was well tolerated, with dose-proportional pharmacokinetics and robust inhibition of IL-23-induced IFNγ production observed in whole blood. These findings support the potential of JNJ-77242113 as a first-in-class oral therapy for immune-mediated inflammatory diseases driven by dysregulated IL-23 signaling, warranting further clinical investigation to optimize dosing strategies across various patient populations.