DOI: https://doi.org/10.3892/ijmm.2026.5741
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41574701
تاريخ النشر: 2026-01-22
المؤلف: Pablo Navarro‑Rodríguez وآخرون
الموضوع الرئيسي: أبحاث حمض الفوليك وفيتامينات ب
نظرة عامة
تعتبر مسار الأيض أحادي الكربون، الذي ينظمه بشكل خاص إنزيم ميثيلين تتراهيدروفولات ريدوكتاز (MTHFR)، له دور حاسم في ربط الاستعداد الوراثي وحالة المغذيات بالمنظر الإبيجيني للأمراض المناعية الذاتية. تلخص هذه المراجعة الأدلة التي تظهر كيف يؤثر محور MTHFR-حمض الفوليك على الأنماط الإبيجينية في حالات مثل التهاب المفاصل الروماتويدي (RA) والذئبة الحمراء الجهازية (SLE). في RA، يظهر المرضى الذين لم يتلقوا العلاج انخفاضًا في الميثيل في خلايا T والغشاء الزليلي بسبب قمع المحفزات السيتوكينية لإنزيمات ميثيل نقل الدنا (dNMTs)، مما يتفاقم بسبب انخفاض مستويات حمض الفوليك وتعدد أشكال MTHFR التي تحد من توفر S-أدينوسيل ميثيونين (SAM). وبالمثل، تتميز SLE بانخفاض عالمي في الميثيل في خلايا T CD4+، مرتبطًا بضعف نشاط MTHFR وعدم توازن يعتمد على حمض الفوليك بين SAM وS-أدينوسيل هوموسيستين (SAH)، مما يقلل من وظيفة dNMT. كما تظهر مرض السيلياك أنماط ميثيل مختلفة مدفوعة بتآكل الزغابات الناتج عن الغلوتين وسوء امتصاص حمض الفوليك.
تؤكد النتائج على محور MTHFR-حمض الفوليك كالتقاطع الحاسم بين الأيض وتنظيم المناعة والسيطرة الإبيجينية في الأمراض المناعية الذاتية. العوامل الوراثية والبيئية التي تؤثر على هذا المحور مرتبطة باستمرار بالتغيرات الإبيجينية في RA وSLE، بينما تظل الأدلة المتعلقة بالتصلب المتعدد ومرض السيلياك والألم العضلي الليفي غير متسقة. لا يؤثر المحور فقط على ميثيل الدنا والهستونات، بل يعدل أيضًا الإشارات الالتهابية واستجابات الإجهاد الخلوي، مما يشير إلى إمكانيته كعلامة حيوية وهدف علاجي. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على التجارب السريرية التي تأخذ في الاعتبار الخلفية الوراثية، وحالة التغذية، والحمل الالتهابي، جنبًا إلى جنب مع العلامات الحيوية الناشئة مثل مستويات الهوموسيستين ونسبة SAM:SAH. بالإضافة إلى ذلك، فإن الدراسات التي تستخدم خلايا المناعة الأولية ونماذج الأنسجة المحددة ضرورية لفهم كيف تؤدي التغيرات الميثيلية المرتبطة بـ MTHFR إلى اختلال تنظيم المناعة، مما يساعد في النهاية على تطوير استراتيجيات علاجية مخصصة للحالات المناعية الذاتية.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث الزيادة المتزايدة في انتشار الأمراض المناعية الذاتية، التي تنتج عن فشل الجهاز المناعي في التمييز بين الذات وغير الذات. بينما تسهم الاستعدادات الوراثية في قابلية الإصابة بالمرض، فإن الآليات الإبيجينية – مثل ميثيل الدنا، وتعديلات الهستون، وRNA غير المشفر – تُعترف بشكل متزايد كعوامل حاسمة في تطوير الاستجابات المناعية المسببة للأمراض. يلعب المحور الأيضي-الإبيجيني، الذي يتضمن بشكل خاص ميثيلين تتراهيدروفولات ريدوكتاز (MTHFR)، دورًا كبيرًا في ربط التأثيرات البيئية، والتغذية، ووظيفة المناعة من خلال شبكة الكربون الواحد (حمض الفوليك)، والتي تعتبر ضرورية للحفاظ على قدرة الميثيل.
تسلط الورقة الضوء على الدور المزدوج لـ MTHFR كونه مُعدلًا وهدفًا ضمن واجهة الأيض-الإبيجيني، خاصة في ظل ظروف الالتهاب المزمن أو زيادة الطلب على الميثيل. تشير إلى أن حالات المناعة الذاتية المختلفة تظهر أنماط إبيجينية متقاربة، ومع ذلك، هناك جدل مستمر بشأن الروابط بين متغيرات MTHFR والمناعة الذاتية، والتي تتأثر بالنسب، والعوامل البيئية، وطرق العلاج. تهدف المراجعة إلى تلخيص الأدبيات الحالية حول محور حمض الفوليك-MTHFR-SAM، مع التركيز على التنظيم الإبيجيني لـ MTHFR، والتفاعلات الكيميائية الحيوية للأيض أحادي الكربون، والنتائج الإبيجينية الخاصة بالمرض. كما تؤكد على الحاجة إلى تحليلات تكاملية لفهم هذه التفاعلات المعقدة بشكل أفضل وآثارها على استراتيجيات العلاج الشخصية في الأمراض المناعية الذاتية.
مناقشة
ت outlines قسم المناقشة في ورقة البحث النتائج المستخلصة من بحث الأدبيات حول الأيض أحادي الكربون، مع التركيز بشكل خاص على دور حمض الفوليك وجين MTHFR في الأمراض المناعية الذاتية. تبرز المراجعة السياق التاريخي لاكتشاف حمض الفوليك، وأهميته الكيميائية الحيوية، وآثاره على الصحة. من الجدير بالذكر أن دور حمض الفوليك في تخليق الدنا وارتباطه بمختلف الحالات الصحية، بما في ذلك الأمراض المناعية الذاتية، يتم التأكيد عليه. تناقش الورقة أيضًا تطور أبحاث حمض الفوليك، بما في ذلك تحديد إنزيم MTHFR وتعدد أشكاله الوراثية، التي يمكن أن تؤثر على أيض حمض الفوليك ومستويات الهوموسيستين، مما قد يؤدي إلى زيادة خطر الإصابة بالأمراض.
علاوة على ذلك، تفصل هذه القسم التفاعل المعقد بين أيض حمض الفوليك والتنظيم الإبيجيني. يُظهر أن MTHFR يتأثر بميثيل الدنا، وتعديلات الهستون، وRNA غير المشفر، التي تعدل بشكل جماعي تعبيره ونشاطه. يعتبر هذا التنظيم حاسمًا للحفاظ على مستويات كافية من S-أدينوسيل ميثيونين (SAM)، المانح الرئيسي للميثيل للتعديلات الإبيجينية. تؤكد النتائج على أهمية حمض الفوليك ليس فقط في المسارات الأيضية ولكن أيضًا في العمليات الإبيجينية التي يمكن أن تؤثر على تعبير الجينات وقابلية الإصابة بالأمراض، خاصة في سياق الاضطرابات المناعية الالتهابية.
القيود
تقدم المراجعة تلخيصًا شاملاً للآليات البيولوجية التي تربط الأيض أحادي الكربون والتنظيم الإبيجيني في الأمراض المناعية الذاتية، مما يعالج فجوة في الأدبيات الحالية. ومع ذلك، فهي محدودة بتركيزها الأساسي على المسار المعتمد على حمض الفوليك، متجاهلة مغذيات حيوية أخرى مثل الكولين، والسيرين، والفيتامينات B12 وB6، التي تؤثر أيضًا على توفر S-أدينوسيل ميثيونين (SAM) وقدرة الميثيل. بالإضافة إلى ذلك، فإن التباين في تصاميم الدراسات، بما في ذلك أحجام العينات الصغيرة والطرق المتنوعة لتقدير ميثيل الدنا، يعقد مقارنة النتائج وإقامة استنتاجات نهائية بشأن العلاقة بين التغيرات الميثيلية والأمراض المناعية الذاتية.
تحد هيمنة الدراسات المقطعية أيضًا من القدرة على استنتاج السببية بين نقص حمض الفوليك وتقدم المرض. يجب أن تعطي الأبحاث المستقبلية الأولوية لأساليب متعددة الأوميات الطولية التي تشمل الجينوميات، والإبيجينيوميات، والميتابولوميات ضمن مجموعات محددة للمرض لتوضيح العلامات الجزيئية الدقيقة لخلل الأيض أحادي الكربون وتأثيره على تنظيم المناعة. بعد إقامة هذه الآليات، هناك حاجة إلى تجارب سريرية مستهدفة لتقييم ما إذا كانت التدخلات التي تهدف إلى استعادة قدرة الميثيل، مثل مكملات حمض الفوليك، يمكن أن تخفف بشكل فعال من الأنماط الالتهابية. في النهاية، الهدف هو التحقق من العلامات الحيوية الحساسة التي تسهل تطوير استراتيجيات الوقاية والعلاج الشخصية المخصصة للأنماط الجينية الفردية.
DOI: https://doi.org/10.3892/ijmm.2026.5741
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41574701
Publication Date: 2026-01-22
Author(s): Pablo Navarro‑Rodríguez et al.
Primary Topic: Folate and B Vitamins Research
Overview
The one-carbon metabolism pathway, particularly regulated by the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) enzyme, plays a crucial role in linking genetic predisposition and nutrient status to the epigenetic landscape of autoimmune diseases. This review synthesizes evidence demonstrating how the MTHFR-folate axis influences epigenomic patterns in conditions such as rheumatoid arthritis (RA) and systemic lupus erythematosus (SLE). In RA, drug-naïve patients exhibit T-cell and synovial hypomethylation due to cytokine-driven suppression of DNA methyltransferases (dNMTs), exacerbated by low folate levels and MTHFR polymorphisms that limit S-adenosylmethionine (SAM) availability. Similarly, SLE is characterized by global hypomethylation in CD4+ T cells, linked to impaired MTHFR activity and a folate-dependent imbalance between SAM and S-adenosylhomocysteine (SAH), which further reduces dNMT function. Celiac disease also shows differential methylation patterns driven by gluten-induced villous atrophy and folate malabsorption.
The findings underscore the MTHFR-folate axis as a critical intersection of metabolism, immune regulation, and epigenetic control in autoimmune diseases. Genetic and environmental factors affecting this axis are consistently associated with epigenetic alterations in RA and SLE, while evidence for multiple sclerosis, celiac disease, and fibromyalgia remains inconsistent. The axis not only influences DNA and histone methylation but also modulates inflammatory signaling and cellular stress responses, suggesting its potential as a biomarker and therapeutic target. Future research should focus on clinical trials that consider genetic background, nutritional status, and inflammatory load, alongside emerging biomarkers like homocysteine levels and the SAM:SAH ratio. Additionally, studies using primary immune cells and tissue-specific models are essential to understand how MTHFR-related methylation changes lead to immune dysregulation, ultimately aiding the development of personalized therapeutic strategies for autoimmune conditions.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the rising prevalence of autoimmune diseases, which result from a failure of the immune system to distinguish between self and non-self. While genetic predispositions contribute to disease susceptibility, epigenetic mechanisms—such as DNA methylation, histone modifications, and non-coding RNAs—are increasingly recognized as critical factors in the development of pathogenic immune responses. The metabolic-epigenetic axis, particularly involving methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR), plays a significant role in linking environmental influences, nutrition, and immune function through the one-carbon (folate) network, which is essential for maintaining methylation capacity.
The paper highlights the dual role of MTHFR as both a modulator and a target within the metabolism-epigenome interface, particularly under conditions of chronic inflammation or increased methylation demand. It notes that various autoimmune conditions exhibit convergent epigenetic phenotypes, yet there are ongoing controversies regarding the associations between MTHFR variants and autoimmunity, which are influenced by ancestry, environmental factors, and treatment modalities. The review aims to synthesize current literature on the folate-MTHFR-SAM axis, focusing on the epigenetic regulation of MTHFR, the biochemical interactions of one-carbon metabolism, and disease-specific epigenomic findings. It also emphasizes the need for integrative analyses to better understand these complex interactions and their implications for personalized therapeutic strategies in autoimmune diseases.
Discussion
The discussion section of the research paper outlines the findings from a literature search regarding one-carbon metabolism, particularly focusing on the role of folate and the MTHFR gene in autoimmune diseases. The review highlights the historical context of folate discovery, its biochemical significance, and its implications for health. Notably, folate’s role in DNA synthesis and its association with various health conditions, including autoimmune diseases, is emphasized. The paper also discusses the evolution of folate research, including the identification of the MTHFR enzyme and its genetic polymorphisms, which can affect folate metabolism and homocysteine levels, potentially leading to increased disease risk.
Furthermore, the section details the complex interplay between folate metabolism and epigenetic regulation. MTHFR is shown to be influenced by DNA methylation, histone modifications, and non-coding RNAs, which collectively modulate its expression and activity. This regulation is crucial for maintaining adequate levels of S-adenosylmethionine (SAM), the primary methyl donor for epigenetic modifications. The findings underscore the importance of folate in not only metabolic pathways but also in epigenetic processes that can impact gene expression and disease susceptibility, particularly in the context of inflammatory autoimmune disorders.
Limitations
The review presents a comprehensive synthesis of the biological mechanisms linking one-carbon metabolism and epigenetic regulation in autoimmune diseases, addressing a gap in the existing literature. However, it is limited by its primary focus on the folate-dependent pathway, neglecting other critical nutrients such as choline, serine, and vitamins B12 and B6, which also influence S-adenosylmethionine (SAM) availability and methylation capacity. Additionally, the heterogeneity in study designs, including small cohort sizes and varying methodologies for quantifying DNA methylation, complicates the comparison of findings and the establishment of definitive conclusions regarding the relationship between methylation changes and autoimmune diseases.
The predominance of cross-sectional studies further restricts the ability to infer causality between folate deficiency and disease progression. Future research should prioritize longitudinal, multi-omics approaches that encompass genomics, epigenomics, and metabolomics within disease-specific cohorts to elucidate the precise molecular markers of one-carbon metabolism dysfunction and its impact on immune regulation. Following the establishment of these mechanisms, targeted clinical trials are necessary to assess whether interventions aimed at restoring methylation capacity, such as folate supplementation, can effectively mitigate inflammatory phenotypes. Ultimately, the objective is to validate sensitive biomarkers that facilitate the development of personalized prevention and treatment strategies tailored to individual genotypes.