DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-026-37274-8
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41593161
تاريخ النشر: 2026-01-27
المؤلف: Onural Özhan وآخرون
الموضوع الرئيسي: أبحاث إصابة الكلى الحادة
نظرة عامة
تدرس الدراسة التأثيرات الحامية للكلى لـ N-acetyl cysteine amide (NACA) في نموذج الفئران لإصابة نقص تروية الكلى وإعادة التروية (IR)، وهي حالة تتميز بالإجهاد التأكسدي والموت الخلوي مما يؤدي إلى إصابة حادة في الكلى. تم تقسيم ثمانية وعشرون من إناث الفئران البيضاء من نوع ويستار إلى أربع مجموعات: التحكم، IR، NACA+IR (تم إعطاؤه قبل 30 دقيقة من نقص التروية)، وIR+NACA (تم إعطاؤه فورًا بعد نقص التروية). بعد فترة نقص تروية مدتها 60 دقيقة، تم تقييم مؤشرات مختلفة لوظيفة الكلى، ومعلمات الإجهاد التأكسدي، والتغيرات النسيجية المرضية، ونشاط الكاسباز-3.
أشارت النتائج إلى أن IR للكلى زاد بشكل كبير من مستويات نيتروجين اليوريا في الدم والكرياتينين، إلى جانب تلف نسيجي ملحوظ. قلل العلاج المسبق بـ NACA بشكل فعال من مستويات المالونديالديهايد وحسن من أنشطة الكاتلاز (CAT) وسوبر أكسيد ديسموتاز (SOD)، بينما خفف أيضًا من تسرب الخلايا الالتهابية والموت الخلوي كما يتضح من انخفاض نشاط الكاسباز-3. على العكس من ذلك، كان إعطاء NACA بعد نقص التروية أقل فعالية في هذه الجوانب. تؤكد النتائج على أهمية التوقيت في العلاج بمضادات الأكسدة، حيث أظهر NACA حماية جزئية ضد إصابة IR للكلى، مما يشير إلى إمكانيته كاستراتيجية وقائية في الأحداث الإقفارية القابلة للتنبؤ.
مقدمة
تناقش المقدمة إصابة نقص تروية الكلى وإعادة التروية (IRI) في الفئران، وهو نموذج يحاكي أمراض الكلى الحادة والمزمنة، بما في ذلك تلف الكلى المرتبط بالسكري. هذا النموذج ضروري لفهم التأثيرات النظامية لإصابة الكلى ولتطوير استراتيجيات علاجية. عامل رئيسي في مسببات إصابة نقص تروية الكلى هو الإجهاد التأكسدي (OS)، الذي يؤدي إلى خلل في الميتوكوندريا، والالتهاب، والموت الخلوي. يؤدي عدم التوازن بين إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ونظام الدفاع المضاد للأكسدة خلال نقص التروية وإعادة التروية إلى تلف خلوي كبير، بما في ذلك أكسدة الدهون وتلف الحمض النووي، مما يسهم في موت الخلايا.
تسلط المقدمة الضوء أيضًا على دور N-acetyl cysteine (NAC) كعلاج مضاد للأكسدة في إصابة نقص تروية الكلى، مشيرة إلى فعاليته غير المتسقة بسبب القيود في التوافر الحيوي واختراق الخلايا. بالمقابل، يظهر N-acetyl cysteine amide (NACA)، وهو مشتق أكثر شحومية من NAC، وعدًا بسبب قدرته المعززة على عبور الأغشية البيولوجية والتوزيع داخل الخلايا والميتوكوندريا. تشير الدراسات ما قبل السريرية إلى أن NACA قد يوفر تأثيرات مضادة للأكسدة ومضادة للموت الخلوي أقوى مقارنة بـ NAC، مما يشير إلى إمكانيته كخيار علاجي أكثر فعالية في التخفيف من إصابة نقص تروية الكلى وتحسين النتائج السريرية في إصابة الكلى الحادة.
طرق
توضح قسم “المواد والطرق” التصميم التجريبي المستخدم في الدراسة. يتفصيل البروتوكولات والأساليب المحددة المستخدمة للتحقيق في الأسئلة البحثية المطروحة. تم هيكلة التصميم لضمان إمكانية التكرار وموثوقية النتائج، مع تضمين الضوابط والمتغيرات المناسبة.
تشمل العناصر الرئيسية اختيار المواد، وإعداد الظروف التجريبية، والأساليب الإحصائية المطبقة لتحليل البيانات. يبرز القسم أهمية المنهجية الدقيقة في استخلاص استنتاجات صحيحة من النتائج التجريبية. بشكل عام، تم تصميم النهج لتسهيل فهم شامل للظواهر قيد التحقيق.
نتائج
في التحليل النسيجي المرضي، أظهرت مجموعة التحكم احتقانًا في المنطقة بين الأنسجة وتغيرات تنكسية خفيفة في الأنابيب. أظهرت مجموعة نقص التروية وإعادة التروية (IR) احتقانًا مشابهًا ولكنها قدمت أيضًا تسربًا خفيفًا للخلايا الالتهابية، وتوسعًا أنبوبيًا، وتكوين قوالب، وتنكسًا أنبوبيًا. من الجدير بالذكر، تم ملاحظة تسطح خلايا الأنابيب، وتغيرات مائية، وتقشر في بعض الأنابيب، مع اختلافات كبيرة بين مجموعتي التحكم وIR (p<0.05). في مجموعة NACA+IR، بينما استمر الاحتقان والتنكس الأنبوبي، تم تقليل التسرب والتوسع الأنبوبي بشكل كبير مقارنة بمجموعة IR (p<0.05)، مما يشير إلى تأثير وقائي محتمل لـ NACA. كشفت النتائج المناعية النسيجية عن زيادة في نشاط الكاسباز-3 في خلايا الأنابيب البعيدة لمجموعة IR مقارنةً بالتحكم (p<0.05). أظهرت مجموعة NACA+IR انخفاضًا كبيرًا في مستويات الكاسباز-3 بالنسبة لمجموعة IR، مما يشير إلى تقليل الموت الخلوي، بينما أظهرت مجموعة IR+NACA زيادة كبيرة في نشاط الكاسباز-3 (p<0.05). تسلط هذه النتائج الضوء على التأثيرات المختلفة لـ NACA على المؤشرات النسيجية والموت الخلوي في سياق إصابة نقص التروية وإعادة التروية.
مناقشة
في هذه الدراسة، حقق المؤلفون في التأثيرات الحامية لـ N-acetylcysteine amide (NACA) ضد إصابة نقص تروية الكلى (IRI) في نموذج الفئران. أظهرت النتائج أن العلاج المسبق بـ NACA خفف بشكل كبير من التأثيرات الضارة لـ IRI، كما يتضح من تقليل تسرب الخلايا الالتهابية، والتوسع الأنبوبي، ونشاط الكاسباز-3. علاوة على ذلك، عزز NACA أنشطة إنزيمات مضادات الأكسدة مثل الكاتلاز (CAT) وسوبر أكسيد ديسموتاز (SOD)، مما يشير إلى إمكانيته كعلاج مضاد للأكسدة في السيناريوهات السريرية التي تتضمن نقص تروية الكلى، مثل زراعة الأعضاء أو العمليات الجراحية الكبرى. من الجدير بالذكر أن توقيت إعطاء NACA كان حاسمًا؛ كان العلاج المسبق أكثر فعالية من إعطاءه بعد نقص التروية، على الأرجح بسبب بداية الإجهاد التأكسدي السريع عند إعادة التروية، مما يقلل من فعالية مضادات الأكسدة المعطاة بعد ذلك.
كما سلطت الدراسة الضوء على قيود NACA، حيث لم يستعد تمامًا مؤشرات الكيمياء الحيوية لوظيفة الكلى، مثل نيتروجين اليوريا في الدم (BUN) والكرياتينين (Cr)، كما لم يحسن بشكل كبير الميزات النسيجية المرضية الأكثر تقدمًا مثل تكوين القوالب والتنكس الأنبوبي. تشير هذه النتائج إلى أنه بينما يوفر NACA حماية جزئية للكلى من خلال معالجة العمليات التأكسدية والموت الخلوي المبكرة، قد لا يعكس الأضرار الهيكلية القائمة. يقترح المؤلفون أن الأبحاث المستقبلية يجب أن تستكشف العلاجات المركبة التي تشمل NACA جنبًا إلى جنب مع عوامل أخرى تستهدف الفيروبتوز، والموت الخلوي، والالتهاب لتعزيز التأثيرات الحامية ضد IRI. بالإضافة إلى ذلك، تعترف الدراسة بالحاجة إلى تقييمات طويلة الأمد وتقييمات استجابة الجرعة لتحسين الإمكانيات العلاجية لـ NACA في السياقات السريرية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-026-37274-8
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41593161
Publication Date: 2026-01-27
Author(s): Onural Özhan et al.
Primary Topic: Acute Kidney Injury Research
Overview
The study investigates the renoprotective effects of N-acetyl cysteine amide (NACA) in a rat model of renal ischemia-reperfusion (IR) injury, a condition characterized by oxidative stress and apoptosis leading to acute kidney injury. Twenty-eight female Wistar albino rats were divided into four groups: Control, IR, NACA+IR (administered 30 minutes before ischemia), and IR+NACA (administered immediately after ischemia). Following a 60-minute ischemic period, various renal function markers, oxidative stress parameters, histopathological changes, and caspase-3 immunoreactivity were assessed.
Results indicated that renal IR significantly elevated serum blood urea nitrogen and creatinine levels, alongside notable histopathological damage. NACA pretreatment effectively reduced malondialdehyde levels and improved the activities of catalase (CAT) and superoxide dismutase (SOD), while also mitigating inflammatory cell infiltration and apoptosis as indicated by reduced caspase-3 activity. Conversely, post-ischemic administration of NACA was less effective in these respects. The findings underscore the importance of timing in antioxidant therapy, with NACA demonstrating partial renoprotection against renal IR injury, suggesting its potential as a prophylactic strategy in predictable ischemic events.
Introduction
The introduction discusses renal ischemia-reperfusion injury (IRI) in rats, a model that simulates acute and chronic kidney diseases, including diabetes-related kidney damage. This model is essential for understanding the systemic effects of kidney injury and for developing therapeutic strategies. A key factor in the pathogenesis of renal IRI is oxidative stress (OS), which leads to mitochondrial dysfunction, inflammation, and apoptosis. The imbalance between reactive oxygen species (ROS) production and the antioxidant defense system during ischemia-reperfusion results in significant cellular damage, including lipid peroxidation and DNA damage, ultimately contributing to cell death.
The introduction also highlights the role of N-acetyl cysteine (NAC) as an antioxidant therapy in renal IRI, noting its inconsistent efficacy due to limitations in bioavailability and cellular penetration. In contrast, N-acetyl cysteine amide (NACA), a more lipophilic derivative of NAC, shows promise due to its enhanced ability to cross biological membranes and distribute within cells and mitochondria. Preclinical studies indicate that NACA may provide stronger antioxidant and antiapoptotic effects compared to NAC, suggesting its potential as a more effective therapeutic option in mitigating renal IRI and improving clinical outcomes in acute kidney injury.
Methods
The section on “Material and Methods” outlines the experimental design employed in the study. It details the specific protocols and methodologies used to investigate the research questions posed. The design is structured to ensure reproducibility and reliability of results, incorporating appropriate controls and variables.
Key elements include the selection of materials, the setup of experimental conditions, and the statistical methods applied for data analysis. The section emphasizes the importance of rigorous methodology in drawing valid conclusions from the experimental findings. Overall, the approach is designed to facilitate a comprehensive understanding of the phenomena under investigation.
Results
In the histopathological analysis, the control group exhibited congestion in the interstitial area and mild degenerative changes in the tubules. The ischemia-reperfusion (IR) group showed similar congestion but also presented with mild inflammatory cell infiltration, tubular dilatation, cast formation, and tubular degeneration. Notably, tubule cell flattening, hydropic changes, and shedding were observed in some tubules, with significant differences between the control and IR groups (p<0.05). In the NACA+IR group, while congestion and tubular degeneration persisted, infiltration and tubular dilatation were significantly reduced compared to the IR group (p<0.05), indicating a potential protective effect of NACA. Immunohistochemical findings revealed increased caspase-3 immunoreactivity in the distal tubule cells of the IR group compared to controls (p<0.05). The NACA+IR group showed a significant decrease in caspase-3 levels relative to the IR group, suggesting a reduction in apoptosis, while the IR+NACA group exhibited a significant increase in caspase-3 immunoreactivity (p<0.05). These results highlight the differential effects of NACA on histological and apoptotic markers in the context of ischemia-reperfusion injury.
Discussion
In this study, the authors investigated the protective effects of N-acetylcysteine amide (NACA) against renal ischemia-reperfusion injury (IRI) in a rat model. The results demonstrated that NACA pretreatment significantly mitigated the detrimental effects of IRI, as evidenced by reduced inflammatory cell infiltration, tubular dilatation, and caspase-3 immunoreactivity. Furthermore, NACA enhanced the activities of antioxidant enzymes such as catalase (CAT) and superoxide dismutase (SOD), suggesting its potential as a therapeutic antioxidant in clinical scenarios involving renal ischemia, such as transplantation or major surgeries. Notably, the timing of NACA administration was crucial; pretreatment was more effective than post-ischemic administration, likely due to the rapid onset of oxidative stress upon reperfusion, which diminishes the efficacy of antioxidants administered afterward.
The study also highlighted the limitations of NACA, as it did not fully restore biochemical markers of renal function, such as blood urea nitrogen (BUN) and creatinine (Cr), nor did it significantly improve more advanced histopathological features like cast formation and tubular degeneration. These findings indicate that while NACA provides partial renoprotection by addressing early oxidative and apoptotic processes, it may not reverse established structural damage. The authors suggest that future research should explore combination therapies that include NACA alongside other agents targeting ferroptosis, apoptosis, and inflammation to enhance protective effects against IRI. Additionally, the study acknowledges the need for long-term assessments and dose-response evaluations to optimize NACA’s therapeutic potential in clinical settings.