DOI: https://doi.org/10.3389/fmolb.2026.1741799
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41657733
تاريخ النشر: 2026-01-23
المؤلف: Huanqin Liu وآخرون
الموضوع الرئيسي: بروتينات S100 والأنكسينات
نظرة عامة
تناقش هذه الفقرة دور بروتين S100 المرتبط بالكالسيوم A12 (S100A12) في إصابة الكلى الحادة المرتبطة بالإنتان (SA-AKI)، مع تسليط الضوء على وظيفته كوسيط التهابي مهم. يتم اشتقاق S100A12 من العدلات، ويعزز الإشارات من خلال مستقبلات مثل RAGE وTLR4، مما يؤدي إلى زيادة الالتهاب وإطلاق السيتوكينات وتلف الكلى. تشير النتائج التجريبية إلى أن استهداف S100A12 أو مسارات الإشارات الخاصة به يمكن أن يقلل من الالتهاب وإصابة الأنسجة، بينما ترتبط البيانات السريرية بمستويات مرتفعة من S100A12 مع زيادة شدة المرض وسوء التنبؤ في حالات الإنتان.
تؤكد الخاتمة على إمكانية S100A12 كعلامة حيوية مبكرة لـ SA-AKI، متجاوزة العلامات التقليدية مثل الكرياتينين في المصل في عكس تنشيط المناعة والتهاب الكلى. تشير الدراسات قبل السريرية إلى أن التدخلات التي تستهدف S100A12 يمكن أن تخفف من إصابة الأنابيب وتحسن البقاء في نماذج الإنتان. ومع ذلك، لا يزال التطبيق السريري في مراحله الأولى، مما يتطلب دراسات واسعة النطاق للتحقق من قيمته التنبؤية وتوحيد تقنيات القياس. إن دمج S100A12 في نهج الطب الدقيق أمر ضروري لتحديد مجموعات المرضى التي قد تستفيد من العلاجات المستهدفة، مما يضع S100A12 كعنصر محوري في تعزيز استراتيجيات التشخيص المبكر والعلاج لـ SA-AKI.
مقدمة
تتناول مقدمة ورقة البحث إصابة الكلى الحادة المرتبطة بالإنتان (SA-AKI)، وهي مضاعفة حرجة تؤثر على ما يصل إلى 50% من المرضى الذين يعانون من حالات خطيرة وتساهم بشكل كبير في معدلات الاعتلال والوفيات العالية، حيث غالبًا ما تتجاوز الوفيات 50%. على عكس أشكال إصابة الكلى الحادة الأخرى، تتميز SA-AKI بتفاعل معقد من الالتهاب غير المنظم، وعطل الأوعية الدقيقة، وإعادة برمجة التمثيل الغذائي، مما يعقد التشخيص المبكر وفعالية العلامات الحيوية الكلوية التقليدية. تعيق هذه التأخيرات في التشخيص التدخلات العلاجية في الوقت المناسب.
تسلط الفقرة الضوء على بروتين S100 المرتبط بالكالسيوم A12 (S100A12)، وهو مادة تحذيرية مشتقة من العدلات، كوسيط حاسم وعلامة حيوية محتملة للاضطرابات الالتهابية، خاصة في سياق SA-AKI. ينشط S100A12 مستقبلات مثل RAGE وTLR4، مما يعزز الإشارات المناعية الفطرية ويساهم في إصابة الكلى من خلال آليات مثل البيروبتوز وأيضًا الموت المبرمج. ترتبط المستويات المرتفعة من S100A12 في حالات الإنتان بشدة عطل الكلى وقد تسهل الكشف المبكر عن SA-AKI مقارنةً بالعلامات التقليدية مثل الكرياتينين في المصل. علاوة على ذلك، تشير الدراسات قبل السريرية إلى أن استهداف إشارات S100A12 يمكن أن يخفف من تلف الكلى، مما يضعه كهدف علاجي واعد. تهدف المراجعة إلى توحيد المعرفة الحالية حول الدور البيولوجي لـ S100A12، ومشاركته الميكانيكية في مسببات SA-AKI، وإمكاناته للتطبيق السريري، مع معالجة التحديات في التحقق من العلامات الحيوية وتطوير العلاجات.
نقاش
يسلط النقاش حول S100A12 الضوء على خصائصه الهيكلية وأدواره المتعددة في الالتهاب والمناعة، خاصة في سياق إصابة الكلى الحادة المرتبطة بالإنتان (SA-AKI). يُعبر عن S100A12، وهو بروتين صغير مرتبط بالكالسيوم من نوع EF-hand، بشكل أساسي في خلايا السلالة النخاعية، وخاصة العدلات، ويزداد تعبيره بشكل كبير خلال الظروف الالتهابية. تسهل قدرة البروتين على الارتباط بالكالسيوم ($Ca^{2+}$) والزنك ($Zn^{2+}$) التغيرات الشكلية التي تعزز تكتله وتفاعله مع المستقبلات، وخاصة مع RAGE (مستقبل المنتجات النهائية للجليكوز المتقدمة) وTLR4 (مستقبل شبيه بالتول 4). ينشط هذا التفاعل مسارات الإشارات المؤيدة للالتهاب، بما في ذلك NF-κB وMAPK، مما يؤدي إلى زيادة إنتاج السيتوكينات، وتجنيد الكريات البيضاء، وعطل البطانة، وهي أمور حاسمة في مسببات SA-AKI.
يمتد دور S100A12 إلى ما هو أبعد من مجرد الالتهاب؛ بل يساهم أيضًا في إصابة الخلايا من خلال آليات مثل البيروبتوز والموت المبرمج في خلايا الأنابيب الكلوية، مما يزيد من عطل الكلى. يؤدي عدم تنظيم البروتين لعملية البلعمة الذاتية إلى تعقيد الاستجابة الالتهابية، مما يعزز الموت الخلوي غير التكيفي. من المهم أن يعمل S100A12 كأنماط جزيئية مرتبطة بالتلف (DAMP)، مما يربط الالتهاب الجهازي بإصابة الكلى الموضعية، وترتبط مستوياته المرتفعة بشدة المرض والنتائج السيئة في المرضى المصابين بالإنتان. تشير هذه النتائج إلى أن S100A12 لا يعمل فقط كعلامة حيوية للكشف المبكر عن إصابة الكلى، بل يمثل أيضًا هدفًا علاجيًا محتملاً لتخفيف الالتهاب وتلف الأنسجة في SA-AKI.
القيود
تسلط الفقرة المتعلقة بالقيود الضوء على التحديات الكبيرة في ترجمة النتائج من النماذج الحيوانية إلى الظروف البشرية، خاصة فيما يتعلق بدراسة S100A12 في إصابة الكلى الحادة (SA-AKI). إحدى القضايا الرئيسية هي أن S100A12 محدد للرئيسيات، وغيابه في الفئران يعقد التطبيق المباشر للبيانات الفئران على السياقات البشرية. بينما يمكن أن تسهل الفئران المحورة أو المتحولة التي تعبر عن S100A12 البشري الدراسات الميكانيكية، فإن تعقيدها الفني وتوافرها المحدود يعيق الاستخدام الواسع (Foell et al., 2007; Oesterle and Hofmann Bowman, 2015).
بالإضافة إلى ذلك، فإن الاختلافات الفطرية بين الأنواع في تكوين جهاز المناعة، وعمليات التمثيل الغذائي الكلوية، ومسارات الإشارات الالتهابية تقيد أيضًا قابلية تطبيق التدخلات قبل السريرية، مثل مستقبلات المنتجات النهائية للجليكوز المتقدمة القابلة للذوبان (sRAGE) ومثبطات الانفلامازوم، على السيناريوهات البشرية (Russo et al., 2021; Zarbock et al., 2023b). من أجل سد هذه الفجوات الترجمية بشكل فعال، فإن دمج نماذج حيوانية محورة، وأعضاء كلوية، ونهج متعددة الأوميات أمر ضروري لعكس بيولوجيا الأمراض البشرية بدقة أكبر.
DOI: https://doi.org/10.3389/fmolb.2026.1741799
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41657733
Publication Date: 2026-01-23
Author(s): Huanqin Liu et al.
Primary Topic: S100 Proteins and Annexins
Overview
The section discusses the role of S100 calcium-binding protein A12 (S100A12) in sepsis-associated acute kidney injury (SA-AKI), highlighting its function as a significant inflammatory mediator. S100A12, derived from neutrophils, amplifies signaling through receptors such as RAGE and TLR4, leading to enhanced inflammation, cytokine release, and renal damage. Experimental findings indicate that targeting S100A12 or its signaling pathways can reduce inflammation and tissue injury, while clinical data correlate elevated S100A12 levels with increased disease severity and poor prognosis in sepsis.
The conclusion emphasizes S100A12’s potential as an early biomarker for SA-AKI, surpassing traditional markers like serum creatinine in reflecting immune activation and renal inflammation. Preclinical studies suggest that interventions targeting S100A12 can alleviate tubular injury and improve survival in sepsis models. However, clinical application is still nascent, necessitating large-scale studies to validate its prognostic value and standardize measurement techniques. The integration of S100A12 into precision medicine approaches is essential for identifying patient subgroups that may benefit from targeted therapies, positioning S100A12 as a pivotal element in advancing early diagnosis and treatment strategies for SA-AKI.
Introduction
The introduction of the research paper addresses sepsis-associated acute kidney injury (SA-AKI), a critical complication affecting up to 50% of severely ill patients and significantly contributing to high morbidity and mortality rates, with mortality often exceeding 50%. Unlike other forms of acute kidney injury, SA-AKI is characterized by a complex interplay of dysregulated inflammation, microvascular dysfunction, and metabolic reprogramming, complicating early diagnosis and the effectiveness of conventional renal biomarkers. This delay in diagnosis hinders timely therapeutic interventions.
The section highlights S100 calcium-binding protein A12 (S100A12), a neutrophil-derived alarmin, as a crucial mediator and potential biomarker for inflammatory disorders, particularly in the context of SA-AKI. S100A12 activates receptors such as RAGE and TLR4, enhancing innate immune signaling and contributing to renal injury through mechanisms like pyroptosis and apoptosis. Elevated levels of S100A12 in sepsis correlate with the severity of renal dysfunction and may facilitate earlier detection of SA-AKI compared to traditional markers like serum creatinine. Furthermore, preclinical studies suggest that targeting S100A12 signaling could mitigate renal damage, positioning it as a promising therapeutic target. The review aims to consolidate current knowledge on S100A12’s biological role, its mechanistic involvement in SA-AKI pathogenesis, and its potential for clinical application, while also addressing challenges in biomarker validation and therapeutic development.
Discussion
The discussion on S100A12 highlights its structural characteristics and multifaceted roles in inflammation and immunity, particularly in the context of sepsis-associated acute kidney injury (SA-AKI). S100A12, a small EF-hand calcium-binding protein, is primarily expressed in myeloid lineage cells, particularly neutrophils, and its expression is significantly upregulated during inflammatory conditions. The protein’s ability to bind calcium ($Ca^{2+}$) and zinc ($Zn^{2+}$) facilitates conformational changes that enhance its oligomerization and receptor engagement, particularly with RAGE (receptor for advanced glycation end-products) and TLR4 (toll-like receptor 4). This engagement activates pro-inflammatory signaling pathways, including NF-κB and MAPK, leading to increased cytokine production, leukocyte recruitment, and endothelial dysfunction, which are critical in the pathogenesis of SA-AKI.
S100A12’s role extends beyond mere inflammation; it also contributes to cellular injury through mechanisms such as pyroptosis and apoptosis in renal tubular cells, exacerbating renal dysfunction. The protein’s dysregulation of autophagy further complicates the inflammatory response, promoting maladaptive cell death. Importantly, S100A12 serves as a damage-associated molecular pattern (DAMP), linking systemic inflammation to localized renal injury, and its elevated levels correlate with disease severity and poor outcomes in septic patients. These findings suggest that S100A12 not only acts as a biomarker for early detection of renal injury but also represents a potential therapeutic target for mitigating inflammation and tissue damage in SA-AKI.
Limitations
The section on limitations highlights significant challenges in translating findings from animal models to human conditions, particularly regarding the study of S100A12 in acute kidney injury (SA-AKI). A key issue is that S100A12 is specific to primates, and its absence in mice complicates the direct application of murine data to human contexts. While humanized or transgenic mice that express human S100A12 can facilitate mechanistic studies, their technical complexity and limited availability hinder widespread use (Foell et al., 2007; Oesterle and Hofmann Bowman, 2015).
Additionally, inherent interspecies differences in immune system composition, renal metabolism, and inflammatory signaling pathways further restrict the applicability of preclinical interventions, such as soluble receptor for advanced glycation end-products (sRAGE) and inflammasome inhibitors, to human scenarios (Russo et al., 2021; Zarbock et al., 2023b). To effectively bridge these translational gaps, the integration of humanized animal models, kidney organoids, and multi-omics approaches is essential for more accurately reflecting human disease biology.