DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-025-08261-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41507134
تاريخ النشر: 2026-01-08
المؤلف: Yihan Dong وآخرون
الموضوع الرئيسي: السرطان، نقص الأكسجين، والتمثيل الغذائي
نظرة عامة
سرطان الخلايا الكلوية (RCC) يتميز بتغيرات في استقلاب الجلوكوز والدهون، مما يؤدي إلى تصنيفه كـ “مرض استقلابي”. تسلط هذه الدراسة الضوء على دور بروتين ربط Y-box 1 (YBX1) كجين ورمي مهم في RCC، موضحةً تنظيمه العلوي ومشاركته في تعزيز التحلل السكري. من خلال تحليل الطيف الكتلي المناعي (IP-MS) لخلايا 786-O، حدد الباحثون شركاء ارتباط YBX1 وأثبتوا مساهمته الوظيفية في التقدم الخبيث لـ RCC في كل من البيئات المختبرية وفي الجسم الحي.
كشفت التحقيقات الإضافية عن وجود علاقة بين تعبير YBX1 وإنزيم اللاكتات ديهيدروجيناز A (LDHA)، مدعومةً بالتحليل الحيوي المعلوماتي وتحليل الأنسجة السريرية. ميكانيكياً، أظهر YBX1 تفاعله مع LDHA، حيث يتواجد معاً في السيتوبلازم وينظم تعبير LDHA على مستوى النسخ. وُجد أن كل من YBX1 وLDHA ينشطان مسار إشارة العامل النووي كابا-B (NF-κB). ومن الجدير بالذكر أن كتم LDHA أو استخدام مثبط LDHA قلل من تنشيط YBX1 لـ NF-κB، وخفض إنتاج حمض اللبنيك، وأوقف تكاثر خلايا RCC. تشير هذه النتائج إلى أن محور YBX1-LDHA-NF-κB قد يكون هدفاً علاجياً واعداً لـ RCC.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث سرطان الخلايا الكلوية (RCC)، وهو ورم خبيث شائع في الجهاز البولي، والذي يشكل أكثر من 90% من سرطانات الكلى. من بين أنواعه الفرعية، يعتبر سرطان الخلايا الكلوية الواضحة (ccRCC)، وسرطان الخلايا الكلوية الحليمي، وسرطان الكلى الكروموفوبي الأكثر شيوعاً، حيث تمثل 70-75% من الحالات. تسلط الورقة الضوء على أهمية طفرات VHL في RCC، والتي تسهم في الشذوذات الاستقلابية وتأثير واربورغ، حيث تفضل خلايا السرطان استخدام التحلل السكري الهوائي لإنتاج الطاقة. وهذا يبرز الحاجة الملحة لأهداف علاجية جديدة لفهم استقلاب RCC وتقدمه.
تم تحديد عامل النسخ YBX1 كلاعب رئيسي في RCC، حيث ترتبط مستويات التعبير العالية بنتائج تشخيصية سيئة عبر مختلف أنواع السرطان. أشارت الدراسات السابقة إلى أن YBX1 يؤثر على تقدم RCC ويشارك في إعادة برمجة الاستقلاب، لا سيما في تعزيز التحلل السكري. كما تم الإشارة إلى أن إنزيم LDHA، الضروري للتحلل السكري الهوائي، يتمتع أيضاً بتعبير مرتفع في ccRCC وارتباطه بتشخيص سيء. تمهد المقدمة الطريق لهدف الدراسة لتوضيح الآليات التي ينظم بها YBX1 LDHA ودوره في التحلل السكري، والتكاثر، والنقائل في RCC، لا سيما من خلال مسار إشارة NF-κB. تشير النتائج إلى وجود علاقة كبيرة بين تعبير YBX1 وLDHA مع نتائج سريرية سلبية في RCC.
طرق البحث
في هذه الدراسة، تم استخدام خطوط خلوية متنوعة، تحديداً خلايا الكلى الجنينية البشرية (HEK-293T) وخطوط خلايا سرطان الكلى (ACHN و786-O)، جميعها مأخوذة من مجموعة الثقافة الأمريكية (ATCC) وتم التأكد من خلوها من الميكوبلازما من خلال تحليل تكرار تسلسل قصير (STR). تم الحفاظ على خلايا ACHN في وسط الحد الأدنى الأساسي (MEM)، بينما تم زراعة خلايا 786-O وHEK-293T في وسط دلبوكو المعدل (DMEM). تم تزويد جميع الوسائط بـ 10% من مصل الجنين البقري (FBS) و1% من البنسلين-ستربتوميسين (PS)، وتم حضانة الثقافات في ظروف رطبة عند 37 درجة مئوية مع 5% CO₂.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” في ورقة البحث النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب أو التحليلات التي تم إجراؤها. عادةً ما يتضمن بيانات كمية، وتحليلات إحصائية، وتمثيلات بصرية مثل الرسوم البيانية أو الجداول التي توضح النتائج. غالباً ما تتم مقارنة النتائج مع الفرضيات أو الدراسات السابقة لتسليط الضوء على الفروق أو التأكيدات المهمة.
في هذا القسم، قد يقوم المؤلفون بالإبلاغ عن فعالية الطرق المقترحة، ومقاييس الأداء المحققة، وأي اتجاهات أو أنماط ملحوظة في البيانات. بالإضافة إلى ذلك، قد تشير النتائج إلى تداعيات هذه الاكتشافات على المجال الأوسع للدراسة، مما يقترح تطبيقات محتملة أو مجالات لمزيد من البحث. بشكل عام، يخدم هذا القسم لتقديم نظرة عامة واضحة وموضوعية على الأدلة التجريبية التي تدعم استنتاجات الدراسة.
المناقشة
في هذه الدراسة، بحثنا في التعبير والدور الوظيفي لـ YBX1 في سرطان الخلايا الكلوية الواضحة (ccRCC) باستخدام عينات سريرية ومجموعة متنوعة من قواعد البيانات عبر الإنترنت. تم جمع عينات الأنسجة من المرضى، وتم إجراء صبغة مناعية كيميائية لتقييم مستويات التعبير عن YBX1 وLDHA، مع ربطها بالمعايير السريرية المرضية. كشفت التحليلات أن تعبير بروتين YBX1 كان مرتفعاً بشكل ملحوظ في أنسجة ccRCC مقارنةً بالأنسجة الطبيعية المجاورة، بما يتماشى مع النتائج من مجموعة بيانات أطلس جينوم السرطان (TCGA). علاوة على ذلك، تم استخدام أدوات المعلومات الحيوية مثل UALCAN وGeneMANIA لاستكشاف التعبير المشترك لـ YBX1 وLDHA، مما يشير إلى تفاعل محتمل قد يؤثر على استقلاب الورم.
لتوضيح الوظائف البيولوجية لـ YBX1 بشكل أكبر، قمنا بإنشاء خطوط خلوية مستقرة وأجرينا مجموعة متنوعة من الاختبارات، بما في ذلك التحليل الغربي، وqRT-PCR، واختبارات إنتاج حمض اللبنيك. أظهرت هذه التجارب أن YBX1 يشارك في المسارات الاستقلابية، لا سيما تلك المتعلقة بالتحلل السكري وإنتاج ATP. كما استخدمت الدراسة تحليلات الربط الجزيئي للتنبؤ بالتفاعل بين YBX1 وLDHA، مما يشير إلى رابط ميكانيكي بين هذين البروتينين في تنظيم العمليات الاستقلابية في ccRCC. بشكل عام، تسلط نتائجنا الضوء على أهمية YBX1 في تقدم ccRCC وإمكاناته كهدف علاجي، مما يستدعي مزيداً من التحقيق في دوره في استقلاب الورم ونتائج المرضى.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-025-08261-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41507134
Publication Date: 2026-01-08
Author(s): Yihan Dong et al.
Primary Topic: Cancer, Hypoxia, and Metabolism
Overview
Renal cell carcinoma (RCC) is characterized by alterations in glucose and lipid metabolism, leading to its classification as a “metabolic disease.” This study highlights the role of Y-box binding protein 1 (YBX1) as a significant oncogene in RCC, demonstrating its upregulation and involvement in promoting glycolysis. Through immunoprecipitation mass spectrometry (IP-MS) analysis of 786-O cells, the researchers identified YBX1’s binding partners and established its functional contribution to the malignant progression of RCC in both in vitro and in vivo settings.
Further investigation revealed a correlation between YBX1 and Lactate Dehydrogenase A (LDHA) expression, supported by bioinformatics and clinical tissue analysis. Mechanistically, YBX1 was shown to interact with LDHA, co-localizing in the cytoplasm and regulating LDHA transcriptionally. Both YBX1 and LDHA were found to activate the nuclear factor kappa-B (NF-κB) signaling pathway. Notably, silencing LDHA or employing an LDHA inhibitor mitigated YBX1’s activation of NF-κB, reduced lactic acid production, and inhibited RCC cell proliferation. These findings suggest that the YBX1-LDHA-NF-κB axis may serve as a promising therapeutic target for RCC.
Introduction
The introduction of the research paper discusses renal cell carcinoma (RCC), a prevalent malignancy of the urinary system, which constitutes over 90% of renal cancers. Among its subtypes, renal clear cell carcinoma (ccRCC), papillary renal cell carcinoma, and chromophobe RCC are the most common, accounting for 70-75% of cases. The paper highlights the significance of VHL mutations in RCC, which contribute to metabolic abnormalities and the Warburg effect, where cancer cells preferentially utilize aerobic glycolysis for energy production. This underscores the urgent need for novel therapeutic targets to understand RCC metabolism and progression.
The transcription factor YBX1 is identified as a key player in RCC, with high expression levels linked to poor prognostic outcomes across various cancers. Previous studies have indicated that YBX1 influences RCC progression and is involved in metabolic reprogramming, particularly in enhancing glycolysis. The enzyme LDHA, crucial for aerobic glycolysis, is also noted for its elevated expression in ccRCC and its association with poor prognosis. The introduction sets the stage for the study’s aim to elucidate the mechanisms by which YBX1 regulates LDHA and its role in glycolysis, proliferation, and metastasis in RCC, particularly through the NF-κB signaling pathway. The findings suggest a significant correlation between YBX1 and LDHA expression with adverse clinical outcomes in RCC.
Methods
In this study, various cell lines were utilized, specifically human embryonic kidney cells (HEK-293T) and renal cancer cell lines (ACHN and 786-O), all sourced from the American Type Culture Collection (ATCC) and confirmed to be mycoplasma-free through short tandem repeat (STR) profiling. The ACHN cells were maintained in Minimum Essential Medium (MEM), while both 786-O and HEK-293T cells were cultured in Dulbecco’s Modified Eagle Medium (DMEM). All media were supplemented with 10% fetal bovine serum (FBS) and 1% penicillin-streptomycin (PS), and the cultures were incubated under humidified conditions at 37 °C with 5% CO₂.
Results
The “Results” section of the research paper presents the key findings derived from the conducted experiments or analyses. It typically includes quantitative data, statistical analyses, and visual representations such as graphs or tables that illustrate the outcomes. The results are often compared against the hypotheses or previous studies to highlight significant differences or confirmations.
In this section, the authors may report on the effectiveness of the proposed methods, the performance metrics achieved, and any observed trends or patterns in the data. Additionally, the results may indicate the implications of these findings for the broader field of study, suggesting potential applications or areas for further research. Overall, this section serves to provide a clear and objective overview of the empirical evidence supporting the study’s conclusions.
Discussion
In this study, we investigated the expression and functional role of YBX1 in clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) using clinical samples and various online databases. Tissue samples from patients were collected, and immunohistochemical staining was performed to assess the expression levels of YBX1 and LDHA, correlating these with clinicopathological parameters. The analysis revealed that YBX1 protein expression was significantly elevated in ccRCC tissues compared to adjacent normal tissues, consistent with findings from the Cancer Genome Atlas (TCGA) dataset. Furthermore, bioinformatics tools such as UALCAN and GeneMANIA were utilized to explore the co-expression of YBX1 and LDHA, indicating a potential interaction that may influence tumor metabolism.
To further elucidate the biological functions of YBX1, we constructed stable cell lines and conducted various assays, including western blotting, qRT-PCR, and lactate production assays. These experiments demonstrated that YBX1 is involved in metabolic pathways, particularly those related to glycolysis and ATP production. The study also employed molecular docking analyses to predict the interaction between YBX1 and LDHA, suggesting a mechanistic link between these proteins in regulating metabolic processes in ccRCC. Overall, our findings highlight the importance of YBX1 in ccRCC progression and its potential as a therapeutic target, warranting further investigation into its role in tumor metabolism and patient outcomes.