DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-025-02670-y
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40783392
تاريخ النشر: 2025-08-09
المؤلف: Xiuxiu Qiu وآخرون
الموضوع الرئيسي: السرطان، نقص الأكسجين، والتمثيل الغذائي
نظرة عامة
سرطان القولون والمستقيم (CRC) هو مساهم كبير في الوفيات المرتبطة بالسرطان على مستوى العالم، حيث يمثل مقاومة العلاج تحديًا حاسمًا لعلاج فعال. تسلط هذه المراجعة الضوء على دور إعادة برمجة التمثيل الغذائي الميتوكوندري كآلية تكيف رئيسية تسمح لخلايا CRC بالبقاء في ظل ظروف نقص الأكسجين ومقاومة العلاجات المختلفة، بما في ذلك العلاج الكيميائي والعلاج المناعي. يؤكد المؤلفون على أهمية المرونة الأيضية، وتوازن الأكسدة والاختزال، ومراقبة جودة العضيات في هذا السياق. كما يناقشون التقنيات المتقدمة مثل النسخ الجيني المكاني والبروتيوميات، التي يمكن أن تساعد في تحديد نقاط الضعف الأيضية وإبلاغ نهج العلاج الشخصي.
تؤكد الخاتمة على أن إعادة برمجة التمثيل الغذائي الميتوكوندري هي مركز الفشل العلاجي في CRC، حيث تتكيف خلايا السرطان مع التمثيل الغذائي استجابةً للعلاج، مما ينشط مسارات بديلة ويغير الديناميات الميتوكوندرية. قد يؤدي استهداف هذه التكيفات الأيضية، جنبًا إلى جنب مع العلاجات المركبة والأدوية الجديدة التي تستهدف بيئة الورم، إلى تعزيز فعالية العلاج. تدعو المراجعة إلى نهج شخصي لعلاج CRC، مع التأكيد على دمج بيانات متعددة الأوميات والتحليلات المدفوعة بالذكاء الاصطناعي لفهم التعقيدات الأيضية لـ CRC بشكل أفضل. تدعو إلى جهود تعاونية لترجمة هذه الرؤى إلى الممارسة السريرية، بهدف إنشاء بروتوكولات موحدة تستند إلى الأنماط الظاهرية الأيضية الميتوكوندرية لتحسين نتائج المرضى وجودة حياتهم.
مقدمة
سرطان القولون والمستقيم (CRC) هو تحدٍ صحي عالمي كبير، حيث يحتل المرتبة الثالثة كأكثر أنواع السرطان تشخيصًا مع ما يقرب من 1.93 مليون حالة جديدة و904,000 حالة وفاة تم الإبلاغ عنها في عام 2022. تشير التوقعات إلى أنه بحلول عام 2040، قد ترتفع هذه الأرقام إلى أكثر من 3.2 مليون حالة جديدة و1.6 مليون حالة وفاة سنويًا. على الرغم من التقدم في أساليب العلاج، بما في ذلك التقنيات الجراحية والعلاجات المختلفة، فإن القضايا المستمرة المتعلقة بالتنوع داخل الورم والمقاومة التكيفية تعيق الاستجابات الفعالة على المدى الطويل. من الجدير بالذكر أن الطفرات في الجينات المسرطنة مثل KRAS وBRAF قد أظهرت أنها تقلل من فعالية مثبطات EGFR، مما يبرز تعقيد المشهد الجزيئي لـ CRC. تسلط الأبحاث الحديثة الضوء على الدور الحاسم لإعادة برمجة التمثيل الغذائي في تكاثر خلايا السرطان وتكيفها مع البيئات الدقيقة الضارة، حيث تظهر الوظائف الميتوكوندرية—لا سيما الفسفرة التأكسدية (OXPHOS) وأكسدة الأحماض الدهنية (FAO)—كطرق حيوية مرتبطة بمقاومة العلاج والسلوك النقيلي.
تهدف المراجعة إلى سد فجوة في الأدبيات المتعلقة بإعادة توصيل التمثيل الغذائي الميتوكوندري في CRC، مع التركيز على أربعة مجالات رئيسية: الآليات التي تدفع إعادة برمجة التمثيل الغذائي الميتوكوندري ومساهمتها في مقاومة العلاج؛ التفاعل بين التمثيل الغذائي للطاقة، وتوازن الأكسدة والاختزال، ومراقبة جودة العضيات في استجابات العلاج؛ الاستراتيجيات الناشئة التي تستهدف التمثيل الغذائي الميتوكوندري؛ ودمج التقنيات المتقدمة للطب الدقيق. تشير النتائج إلى أن خلايا CRC تظهر مرونة أيضية كبيرة، مما يسمح لها بالتبديل بين التحلل السكري والتنفس الميتوكوندري بناءً على الظروف البيئية، مما يعزز بقائها ويساهم في مقاومة الأدوية. فهم هذه التكيفات الأيضية أمر ضروري لتطوير تدخلات مستهدفة يمكن أن تحسن نتائج العلاج في CRC.
نقاش
يسلط النقاش الضوء على الدور الحاسم لتوازن الأكسدة والاختزال ووظيفة الميتوكوندريا في خلايا سرطان القولون والمستقيم (CRC)، لا سيما تحت الضغط العلاجي. ترتبط مستويات الأنواع التفاعلية للأكسجين (ROS) المرتفعة في CRC بزيادة النشاط الميتوكوندري والإشارات المسرطنة، مما يمكن أن يعزز تكاثر خلايا السرطان وبقائها. لمواجهة الإجهاد التأكسدي الناتج عن العلاج، تنشط خلايا CRC آليات الدفاع المضادة للأكسدة، ولا سيما مسار Keap1-Nrf2، الذي يسهل التعبير عن الجينات المشاركة في تخليق الجلوتاثيون وإزالة السموم الخلوية. لا تساعد هذه الاستجابة التكيفية فقط في البقاء ضد العوامل الكيميائية، بل تقدم أيضًا نقطة ضعف علاجية محتملة، مما يشير إلى أن استهداف آليات تنظيم الأكسدة والاختزال قد يعزز فعالية العلاج.
علاوة على ذلك، فإن مراقبة جودة الميتوكوندريا وإعادة برمجة التمثيل الغذائي أمران أساسيان لتقدم CRC ومقاومة العلاج. يرتبط عدم تنظيم الديناميات الميتوكوندرية، بما في ذلك الميتوفاجي والتوازن بين اندماج الميتوكوندريا والانقسام، ببدء CRC ومقاومة العلاج. يعتبر نقل المستقلبات بين الميتوكوندريا والسيتوسول أمرًا حيويًا للتكيف الأيضي، حيث تلعب الناقلات المحددة مثل الناقل الميتوكوندري للبروبيونات (MPC) دورًا كبيرًا. لقد أظهرت الدراسات ما قبل السريرية أن تثبيط الميتوفاجي أو استعادة وظيفة MPC قد أظهر وعدًا في تعزيز حساسية العلاج الكيميائي. بشكل عام، يبرز التفاعل بين التمثيل الغذائي الميتوكوندري، وتوازن الأكسدة والاختزال، ومقاومة العلاج الإمكانية للتدخلات الجديدة التي تستهدف هذه المسارات لتحسين النتائج في علاج CRC.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-025-02670-y
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40783392
Publication Date: 2025-08-09
Author(s): Xiuxiu Qiu et al.
Primary Topic: Cancer, Hypoxia, and Metabolism
Overview
Colorectal cancer (CRC) is a significant contributor to cancer-related mortality globally, with therapeutic resistance posing a critical challenge to effective treatment. This review highlights the role of mitochondrial metabolic reprogramming as a key adaptive mechanism that allows CRC cells to survive under hypoxic conditions and resist various therapies, including chemotherapy and immunotherapy. The authors emphasize the importance of metabolic plasticity, redox balance, and organelle quality control in this context. They also discuss advanced technologies such as spatial transcriptomics and proteomics, which can help identify metabolic vulnerabilities and inform personalized treatment approaches.
The conclusion underscores that mitochondrial metabolic reprogramming is central to therapeutic failure in CRC, as cancer cells adapt their metabolism in response to treatment, activating alternative pathways and altering mitochondrial dynamics. Targeting these metabolic adaptations, alongside combination therapies and novel drugs aimed at the tumor microenvironment, may enhance treatment efficacy. The review advocates for a personalized approach to CRC therapy, emphasizing the integration of multi-omics data and AI-driven analyses to better understand the metabolic complexities of CRC. It calls for collaborative efforts to translate these insights into clinical practice, aiming to establish standardized protocols based on mitochondrial metabolic phenotypes to improve patient outcomes and quality of life.
Introduction
Colorectal cancer (CRC) is a significant global health challenge, ranking as the third most commonly diagnosed cancer with nearly 1.93 million new cases and 904,000 deaths reported in 2022. Projections indicate that by 2040, these figures could rise to over 3.2 million new cases and 1.6 million deaths annually. Despite advancements in treatment modalities, including surgical techniques and various therapies, the persistent issues of intratumoural heterogeneity and adaptive resistance hinder effective long-term responses. Notably, mutations in oncogenes such as KRAS and BRAF have been shown to diminish the effectiveness of EGFR inhibitors, underscoring the complexity of CRC’s molecular landscape. Recent research highlights the critical role of metabolic reprogramming in cancer cell proliferation and adaptation to adverse microenvironments, with mitochondrial functions—particularly oxidative phosphorylation (OXPHOS) and fatty acid oxidation (FAO)—emerging as vital pathways linked to therapeutic resistance and metastatic behavior.
The review aims to fill a gap in the literature regarding mitochondrial metabolic rewiring in CRC, focusing on four key areas: the mechanisms driving mitochondrial metabolic reprogramming and its contribution to therapeutic resistance; the interplay between energy metabolism, redox balance, and organelle quality control in treatment responses; emerging strategies targeting mitochondrial metabolism; and the integration of advanced technologies for precision medicine. The findings suggest that CRC cells exhibit significant metabolic plasticity, allowing them to switch between glycolysis and mitochondrial respiration based on environmental conditions, which enhances their survival and contributes to drug resistance. Understanding these metabolic adaptations is essential for developing targeted interventions that could improve treatment outcomes in CRC.
Discussion
The discussion highlights the critical role of redox homeostasis and mitochondrial function in colorectal cancer (CRC) cells, particularly under therapeutic stress. Elevated reactive oxygen species (ROS) levels in CRC are linked to enhanced mitochondrial activity and oncogenic signaling, which can promote cancer cell proliferation and survival. To counteract therapy-induced oxidative stress, CRC cells activate antioxidant defense mechanisms, notably the Keap1-Nrf2 pathway, which facilitates the expression of genes involved in glutathione synthesis and cellular detoxification. This adaptive response not only aids in survival against chemotherapeutic agents but also presents a potential therapeutic vulnerability, suggesting that targeting redox regulatory mechanisms could enhance treatment efficacy.
Furthermore, mitochondrial quality control and metabolic reprogramming are essential for CRC progression and therapy resistance. Dysregulation of mitochondrial dynamics, including mitophagy and the balance between mitochondrial fusion and fission, is associated with CRC initiation and resistance to therapy. The transport of metabolites between mitochondria and the cytosol is crucial for metabolic adaptation, with specific transporters like the mitochondrial pyruvate carrier (MPC) playing a significant role. Inhibiting mitophagy or restoring MPC function has shown promise in preclinical studies for enhancing chemosensitivity. Overall, the interplay between mitochondrial metabolism, redox balance, and therapeutic resistance underscores the potential for novel interventions targeting these pathways to improve outcomes in CRC treatment.