DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1772259
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41836396
تاريخ النشر: 2026-02-27
المؤلف: Zhuangwei Lv وآخرون
الموضوع الرئيسي: الحديدية والمآل السرطاني
نظرة عامة
تقدم هذه المقالة مراجعة شاملة للفيروبتوز، وهو شكل من أشكال موت الخلايا المبرمج الذي يتميز بأكسدة الدهون المعتمدة على الحديد. توضح الآليات التنظيمية المعنية، بما في ذلك انهيار محور الجلوتاثيون بيروكسيداز 4 (GPX4) وأدوار المسارات البديلة مثل بروتين مثبط الفيروبتوز 1 (FSP1). يتم فحص التفاعل بين الفيروبتوز وأشكال موت الخلايا الأخرى، بما في ذلك الاستماتة والنخر، جنبًا إلى جنب مع مشاركة المسارات الإشارية الرئيسية مثل NRF2 وp53 وHippo-YAP. تسلط المراجعة الضوء على إمكانيات الفيروبتوز في علاج السرطان، خاصة في التغلب على مقاومة الأدوية، ومنع الانبثاث، وزيادة فعالية العلاج المناعي من خلال تعديل بيئة الورم المناعية.
تؤكد الخاتمة على الدور المزدوج للفيروبتوز في بيولوجيا الورم كآلية مثبطة للورم وهدف علاجي. من الجدير بالذكر أن خلايا الورم المقاومة للعلاجات التقليدية قد تظهر “ضعفًا مكتسبًا” تجاه الفيروبتوز، مما يقدم فرصًا علاجية جديدة. تناقش المقالة استراتيجيات مختلفة لتحفيز الفيروبتوز، بما في ذلك المحفزات الجزيئية الصغيرة وأنظمة توصيل النانو المتقدمة، وتؤكد على أهمية دمج هذه الأساليب مع العلاج المناعي. على الرغم من الإمكانيات الواعدة، لا تزال هناك تحديات في الترجمة السريرية، مثل تباين الأورام والحاجة إلى علامات حيوية موثوقة. يتم اقتراح اتجاهات بحثية مستقبلية، تركز على تطوير محفزات محددة للورم، وأنظمة توصيل استجابة، وفهم أعمق لدور الفيروبتوز في الاستجابة المناعية، بهدف تحويل الأورام “الباردة” إلى بيئات “ساخنة” ملائمة للعلاج المناعي.
مقدمة
تناقش مقدمة الورقة الفيروبتوز، وهو شكل متميز من موت الخلايا المنظم الذي يتميز بالاعتماد على الحديد وأكسدة الدهون، مما يميزه عن الاستماتة والنخر والالتهام الذاتي. تم تحديده في البداية في عام 2012 من خلال تأثيرات المركبات الجزيئية الصغيرة مثل إيراستين وRSL3 على خلايا السرطان المتحورة في RAS، ويتميز الفيروبتوز بخصائص رئيسية تشمل استنفاد الجلوتاثيون، وتفعيل الجلوتاثيون بيروكسيداز 4 (GPX4)، وتراكم الأنواع التفاعلية من الأكسجين (ROS). بالإضافة إلى دوره في بيولوجيا السرطان، يرتبط الفيروبتوز بعمليات فسيولوجية ومرضية متنوعة، بما في ذلك الأمراض التنكسية العصبية وإصابة نقص التروية-إعادة التروية.
تهدف المراجعة إلى استكشاف الأنظمة الجزيئية التي تكمن وراء الفيروبتوز بشكل منهجي، بما في ذلك أكسدة الدهون، وانهيار الدفاعات المضادة للأكسدة، وتنظيم استقلاب الحديد/الدهون. تسلط الضوء على إمكانيات الفيروبتوز في التغلب على مقاومة العلاج في السرطان، خاصة في الخلايا التي تحتوي على طفرات في RAS أو TP53، وتناقش التأثيرات التآزرية لدمج المحفزات الفيروبتوز مع مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs) لتعزيز الاستجابات المناعية المضادة للورم. بالإضافة إلى ذلك، تتناول الورقة استخدام أنظمة توصيل النانو للعلاج المستهدف، وإعادة تشكيل بيئة الورم المناعية، والتحديات التي تواجه الترجمة السريرية، مثل ندرة العلامات الحيوية وانتقائية الاستهداف، بهدف توفير أساس لعلاجات السرطان من الجيل التالي.
نقاش
تؤكد قسم النقاش في ورقة البحث على الدور الحاسم لأكسدة الدهون في الفيروبتوز، وهو شكل من أشكال موت الخلايا المنظم الذي يتميز بتلف أكسيدي للدهون غير المشبعة (PUFA) المحتوية على الفوسفوليبيد. يتم بدء العملية بواسطة أيونات الحديد التي تولد أنواع الأكسجين التفاعلية من خلال تفاعل فينتون، مما يؤدي إلى تشكيل هيدروبيروكسيدات الدهون. تعتبر الإنزيمات الرئيسية مثل عائلة أسيل-CoA سينثيتاز طويلة السلسلة 4 (ACSL4) وناقلات أسيل الليسوفوسفatidylcholine (LPCATs) ضرورية لإدماج PUFA في الفوسفوليبيدات الغشائية، مما يؤثر على حساسية الخلايا تجاه الفيروبتوز. بالإضافة إلى ذلك، تقوم الليبواكسجينازات (ALOXs) بتحفيز أكسدة PUFA، بينما تؤدي التغيرات الميتوكوندرية خلال الفيروبتوز، بما في ذلك زيادة كثافة الغشاء وتقليل الكريستا، إلى تفاقم أكسدة الدهون. يتم تسليط الضوء على التفاعل بين الفيروبتوز والاستجابات المناعية، حيث يمكن لمنتجات أكسدة الدهون تنشيط الخلايا المناعية، مما يربط الفيروبتوز بالمناعة المضادة للورم.
تناقش القسم أيضًا انهيار الدفاعات المضادة للأكسدة، مع التركيز بشكل خاص على GPX4، الذي يعد محوريًا في تقليل هيدروبيروكسيدات الدهون. توفر المسارات البديلة، بما في ذلك نظام FSP1/كوإنزيم Q10 وGCH1/BH4، آليات إضافية لقمع الفيروبتوز بشكل مستقل عن GPX4. الشبكة التنظيمية التي تحكم الفيروبتوز معقدة، حيث تتضمن توازنًا بين الإجهاد التأكسدي والدفاعات المضادة للأكسدة، مع مستويات الحديد داخل الخلايا التي تعمل كمحرك رئيسي. علاوة على ذلك، توضح الورقة كيف يساهم إعادة تشكيل استقلاب الدهون، واستقلاب الميتوكوندريا، واستقلاب الأحماض الأمينية في قابلية الفيروبتوز، مما يبرز الإمكانية لاستراتيجيات علاجية تستهدف مسارات تنظيمية متعددة لتعزيز فعالية العلاج في السرطان.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1772259
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41836396
Publication Date: 2026-02-27
Author(s): Zhuangwei Lv et al.
Primary Topic: Ferroptosis and cancer prognosis
Overview
This article provides a comprehensive review of ferroptosis, a form of programmed cell death characterized by iron-dependent lipid peroxidation. It details the regulatory mechanisms involved, including the collapse of the glutathione peroxidase 4 (GPX4) axis and the roles of alternative pathways such as Ferroptosis Suppressor Protein 1 (FSP1). The interplay between ferroptosis and other cell death modalities, including apoptosis and necroptosis, is examined, alongside the involvement of key signaling pathways like NRF2, p53, and Hippo-YAP. The review highlights the potential of ferroptosis in cancer therapy, particularly in overcoming drug resistance, inhibiting metastasis, and enhancing the efficacy of immunotherapy through the modulation of the tumor immune microenvironment.
The conclusion emphasizes the dual role of ferroptosis in tumor biology as both a tumor-suppressive mechanism and a therapeutic target. Notably, tumor cells that are resistant to conventional therapies may exhibit an “acquired vulnerability” to ferroptosis, presenting new therapeutic opportunities. The article discusses various strategies for inducing ferroptosis, including small-molecule inducers and advanced nanodelivery systems, and underscores the importance of combining these approaches with immunotherapy. Despite the promising potential, challenges remain in clinical translation, such as tumor heterogeneity and the need for reliable biomarkers. Future research directions are proposed, focusing on the development of tumor-specific inducers, responsive delivery systems, and a deeper understanding of ferroptosis’s role in the immune response, aiming to transform “cold” tumors into “hot” environments conducive to immunotherapy.
Introduction
The introduction of the paper discusses ferroptosis, a distinct form of regulated cell death characterized by iron dependency and lipid peroxidation, differentiating it from apoptosis, necrosis, and autophagy. Initially identified in 2012 through the effects of small-molecule compounds such as Erastin and RSL3 on RAS-mutant cancer cells, ferroptosis is marked by key features including glutathione depletion, inactivation of glutathione peroxidase 4 (GPX4), and the accumulation of reactive oxygen species (ROS). Beyond its role in cancer biology, ferroptosis is implicated in various physiological and pathological processes, including neurodegenerative diseases and ischemia-reperfusion injury.
The review aims to systematically explore the molecular mechanisms underlying ferroptosis, including lipid peroxidation, antioxidant defense collapse, and iron/lipid metabolism regulation. It highlights the potential of ferroptosis in overcoming therapy resistance in cancer, particularly in cells with mutations in RAS or TP53, and discusses the synergistic effects of combining ferroptosis inducers with immune checkpoint inhibitors (ICIs) to enhance anti-tumor immune responses. Additionally, the paper addresses the use of nanodelivery systems for targeted therapy, the remodeling of the tumor immune microenvironment, and the challenges faced in clinical translation, such as biomarker scarcity and targeting selectivity, ultimately aiming to provide a foundation for next-generation anticancer therapies.
Discussion
The discussion section of the research paper emphasizes the critical role of lipid peroxidation in ferroptosis, a form of regulated cell death characterized by oxidative damage to polyunsaturated fatty acid (PUFA)-containing phospholipids. The process is initiated by iron ions generating reactive oxygen species through the Fenton reaction, leading to the formation of lipid hydroperoxides. Key enzymes such as acyl-CoA synthetase long-chain family member 4 (ACSL4) and lysophosphatidylcholine acyltransferases (LPCATs) are essential for the incorporation of PUFAs into membrane phospholipids, thereby influencing cellular sensitivity to ferroptosis. Additionally, lipoxygenases (ALOXs) catalyze PUFA oxidation, while mitochondrial changes during ferroptosis, including increased membrane density and reduced cristae, further exacerbate lipid peroxidation. The interplay between ferroptosis and immune responses is highlighted, as lipid peroxidation products can activate immune cells, linking ferroptosis to antitumor immunity.
The section also discusses the collapse of antioxidant defenses, particularly focusing on GPX4, which is pivotal in reducing lipid hydroperoxides. Alternative pathways, including the FSP1/coenzyme Q10 system and GCH1/BH4, provide additional mechanisms to suppress ferroptosis independently of GPX4. The regulatory network governing ferroptosis is complex, involving a balance between oxidative stress and antioxidant defenses, with intracellular iron levels acting as a key driver. Furthermore, the paper outlines how lipid metabolic remodeling, mitochondrial metabolism, and amino acid metabolism contribute to ferroptosis susceptibility, emphasizing the potential for therapeutic strategies that target multiple regulatory pathways to enhance treatment efficacy in cancer.