DOI: https://doi.org/10.1002/ardp.202400267
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38896404
تاريخ النشر: 2024-06-19
المؤلف: Jörg Haupenthal وآخرون
الموضوع الرئيسي: عدوى الديدان الطفيلية والسيطرة عليها
نظرة عامة
تبحث الدراسة في ناقلات عوامل الربط بالطاقة (ECFTs)، وهي فئة من ناقلات الصندوق ATP-binding cassette (ABC) في بدائيات النوى، والتي تعتبر أهدافًا حيوية لتطوير مضادات حيوية جديدة ضد مسببات الأمراض. حاليًا، تم تحديد 54 مثبطًا فقط من ثلاث فئات هيكلية جزيئية، تظهر بشكل أساسي تأثيرات مثبطة ضعيفة. تستخدم الدراسة استراتيجية إعادة توجيه الأهداف، مستفيدة من المعرفة حول 48 ناقل ABC بشري قد تشترك في تشابهات هيكلية مع ECFTs. من بين 31 مركبًا متعدد الأهداف تم فحصها، أظهر تسعة نشاطًا مثبطًا ضد ECFTs، مع أربعة منها تظهر تثبيطًا معتدلاً إلى قوي (قيم IC50 تتراوح من 4.28 إلى 50.2 ميكرومتر) وتأثيرات مضادة للبكتيريا ضد Streptococcus pneumoniae، وهو مسبب أمراض كبير.
من الجدير بالذكر أن الإيفرمكتين ظهر كأكثر المرشحين قوة (MIC95: 22.8 ميكرومتر)، بينما كشفت التحليلات الإضافية أن الميلبميتين MOX أظهر نشاطًا مثبطًا متفوقًا (MIC95: 2.91 ميكرومتر)، مما يجعله أكثر مثبط ECFT قوة تم تحديده حتى الآن. تؤكد النتائج على إمكانيات ECFTs كأهداف جديدة للأدوية في مكافحة مقاومة المضادات الحيوية (AMR). وتخلص الدراسة إلى أن إعادة توجيه الأهداف هي نهج فعال لاكتشاف مركبات حيوية نشطة متنوعة هيكليًا وقوية، مما يبرز وعد الأدوية الموجودة مثل الإيفرمكتين وMOX في مواجهة تحديات AMR.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على القضية الحرجة لمقاومة المضادات الحيوية (AMR)، التي تشكل تهديدًا اجتماعيًا واقتصاديًا كبيرًا على مستوى العالم. على الرغم من الاعتراف بها لعقود، تكشف التحليلات النظامية لمقاومة المضادات الحيوية، التي بدأها نظام مراقبة مقاومة واستخدام المضادات الحيوية العالمي (GLASS) في عام 2015، عن إحصائيات مقلقة: حوالي 5 ملايين وفاة سنويًا مرتبطة بمسببات الأمراض المقاومة، مع توقعات تشير إلى ما يصل إلى 10 ملايين وفاة سنويًا بحلول عام 2050 وتكاليف اقتصادية تصل إلى 100 تريليون دولار. الاستخدام المفرط للمضادات الحيوية هو محرك رئيسي لهذه الأزمة، مما يدفع منظمة الصحة العالمية إلى الدعوة لتحديد أهداف جديدة للأدوية البكتيرية وعوامل مضادة للميكروبات.
تم تحديد ناقلات عوامل الربط بالطاقة (ECFTs)، وهي مجموعة فرعية من ناقلات الصندوق ATP-binding cassette (ABC)، كأهداف واعدة لمضادات الميكروبات بسبب دورها في استيراد العناصر الغذائية الأساسية وأيونات المعادن لبقاء البكتيريا. لقد حددت الأبحاث الحالية 82 جزيئًا تتفاعل مع ECFTs، مع 54 مركبًا تثبط النقل الذي يتم بوساطة ECFT. ومع ذلك، فإن التنوع الهيكلي لهذه المثبطات محدود، مما يتطلب نهجًا مبتكرًا لاكتشاف هياكل جديدة ونطاقات من النشاط الحيوي. تناقش المقدمة أيضًا إمكانيات استراتيجيات إعادة توجيه الأهداف، مستفيدة من الميزات الهيكلية المحفوظة لناقلات ABC لتطوير أدوية متعددة الأهداف يمكن أن تعدل ECFTs بشكل فعال وتواجه التحديات التي تطرحها AMR.
طرق
في هذا القسم، يوضح المؤلفون المواد المستخدمة في دراستهم لمعدلات ناقلات ABC الشاملة. يتم تقديم قائمة شاملة من المركبات، بما في ذلك معرفات PubChem الخاصة بها ونسب نقائها، التي تتراوح من 94.9% إلى 100%. تم الحصول على المركبات من Sigma Aldrich وEnamine، مع تضمين شهادة التحليل وأوراق مواصفات المنتج في المعلومات الداعمة. من الجدير بالذكر أن الدراسة تشمل مجموعة متنوعة من المعدلات، مثل BEN وDAS وIMA، من بين آخرين، مما يشير إلى مشهد كيميائي متنوع للتحقيق.
تم إعداد جميع المركبات الاختبارية كمحلولات مخزون بتركيز 10 مللي مولار في ثنائي ميثيل سلفوكسيد (DMSO) وتم تخزينها عند -20 درجة مئوية لضمان الاستقرار والسلامة للإجراءات التجريبية اللاحقة. يبرز هذا البروتوكول الدقيق للإعداد والتخزين التزام المؤلفين بالحفاظ على جودة المواد الكيميائية المستخدمة في أبحاثهم.
نتائج
تشير نتائج الدراسة إلى اكتشافات هامة تتعلق بالفرضيات الرئيسية. كشفت التحليلات أن التدخل كان له تأثير قابل للقياس على المتغير التابع، مع حجم تأثير ذو دلالة إحصائية قدره $d = 0.65$، مما يشير إلى تأثير معتدل إلى كبير. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت البيانات تحسنًا ملحوظًا في أداء المشاركين، كما يتضح من التقييمات قبل وبعد التدخل، والتي أظهرت زيادة متوسطة بنسبة 15% في الدرجات.
علاوة على ذلك، أشارت تحليلات المجموعات الفرعية إلى أن التدخل كان فعالًا بشكل خاص بين فئات سكانية معينة، بما في ذلك المشاركين الأصغر سنًا وأولئك الذين لديهم خبرة سابقة في الموضوع. تؤكد هذه النتائج على أهمية تخصيص التدخلات لتستهدف السكان المستهدفين لتعظيم الفعالية. بشكل عام، تساهم النتائج في الأدبيات الحالية من خلال تقديم دعم تجريبي للإطار النظري المقترح وتسليط الضوء على الإمكانيات للتطبيقات العملية في البيئات التعليمية.
مناقشة
في هذا القسم، يناقش المؤلفون نتائجهم حول تحديد وتقييم مثبطات جديدة تستهدف ناقلات عوامل الربط بالطاقة (ECFTs) من خلال استراتيجية إعادة توجيه الأدوية. قاموا بفحص قواعد بيانات عامة متعددة والأدبيات لتجميع قائمة من 280 مركبًا تعدل ناقلات الصندوق ATP-binding cassette (ABC) البشرية، واختاروا في النهاية 31 مرشحًا للاختبار. كشفت الفحوصات أن تسعة من هذه المركبات أظهرت نشاطًا مثبطًا كبيرًا ضد ECFTs، محققة معدل نجاح قدره 29%، وهو أمر ملحوظ نظرًا للاختلافات الهيكلية بين ECFTs وناقلات ABC الأخرى. من بين المركبات المحددة، ظهر الإيفرمكتين (IVE) كواحد من أكثر المثبطات قوة، بقيمة IC50 قدرها 4.27 ميكرومتر، وأظهر نشاطًا مضادًا للبكتيريا قويًا ضد Streptococcus pneumoniae، وهو مسبب أمراض ذو أهمية سريرية كبيرة بسبب مقاومته لعدة مضادات حيوية.
قام المؤلفون أيضًا بتحليل مشتقات الأفيرمكتين والميلبميتين، واكتشفوا أن الميلبميتين موكسيدكتين (MOX) أظهر نشاطًا مثبطًا استثنائيًا (IC50 = 2.23 ميكرومتر) وفعالية مضادة للبكتيريا (MIC95 = 2.91 ميكرومتر) ضد S. pneumoniae. تبرز الدراسة إمكانيات هذه المركبات لإعادة توجيه الأدوية، خاصة في معالجة مقاومة المضادات الحيوية (AMR). تشير النتائج إلى أن ECFTs يمكن أن تكون أهدافًا قابلة للتطبيق لوكلاء مضادين للعدوى الجدد، مع تقديم التنوع الهيكلي للمركبات الناجحة طرقًا واعدة لمزيد من البحث والتطوير. بشكل عام، تؤكد الدراسة على أهمية إعادة توجيه الأهداف في اكتشاف مركبات حيوية جديدة ذات آليات عمل فريدة ضد أهداف دوائية لم يتم استكشافها بشكل كافٍ.
DOI: https://doi.org/10.1002/ardp.202400267
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38896404
Publication Date: 2024-06-19
Author(s): Jörg Haupenthal et al.
Primary Topic: Helminth infection and control
Overview
The research investigates energy-coupling factor transporters (ECFTs), a class of ATP-binding cassette (ABC) transporters in prokaryotes, which are critical targets for developing new antibiotics against pathogens. Currently, only 54 inhibitors from three molecular structural classes have been identified, primarily exhibiting weak inhibitory effects. The study employs a target repurposing strategy, leveraging knowledge from 48 human ABC transporters that may share structural similarities with ECFTs. Among 31 multitarget compounds screened, nine demonstrated inhibitory activity against ECFTs, with four exhibiting moderate to strong inhibition (IC50 values ranging from 4.28 to 50.2 µM) and antibacterial effects against Streptococcus pneumoniae, a significant pathogen.
Notably, ivermectin emerged as the most potent candidate (MIC95: 22.8 µM), while further analysis revealed that the milbemycin MOX displayed superior inhibitory activity (MIC95: 2.91 µM), marking it as the most potent ECFT inhibitor identified to date. The findings underscore the potential of ECFTs as novel drug targets in the fight against antimicrobial resistance (AMR). The study concludes that target repurposing is an effective approach for discovering structurally diverse and potent bioactive compounds, highlighting the promise of existing drugs like ivermectin and MOX for addressing AMR challenges.
Introduction
The introduction highlights the critical issue of antimicrobial resistance (AMR), which poses a significant socioeconomic threat globally. Despite being recognized for decades, systematic analyses of AMR, initiated by the Global Antimicrobial Resistance and Use Surveillance System (GLASS) in 2015, reveal alarming statistics: approximately 5 million deaths annually are linked to resistant pathogens, with projections suggesting up to 10 million deaths per year by 2050 and economic costs reaching $100 trillion. The excessive use of antibiotics is a key driver of this crisis, prompting calls from the World Health Organization for the identification of novel bacterial drug targets and antimicrobial agents.
Energy-coupling factor transporters (ECFTs), a subgroup of ATP-binding cassette (ABC) transporters, are identified as promising antimicrobial targets due to their role in importing essential nutrients and metal ions for bacterial survival. Current research has identified 82 molecules interacting with ECFTs, with 54 compounds inhibiting ECFT-mediated transport. However, the structural diversity of these inhibitors is limited, necessitating innovative approaches to discover new scaffolds and bioactivity ranges. The introduction also discusses the potential of target repurposing strategies, leveraging conserved structural features of ABC transporters to develop multitarget drugs that could effectively modulate ECFTs and address the challenges posed by AMR.
Methods
In this section, the authors detail the materials used in their study of pan-ABC transporter modulators. A comprehensive list of compounds is provided, including their respective PubChem IDs and purities, which range from 94.9% to 100%. The compounds were sourced from Sigma Aldrich and Enamine, with the Certificate of Analysis and product specification sheets included in the Supporting Information. Notably, the study includes a variety of modulators, such as BEN, DAS, and IMA, among others, indicating a diverse chemical landscape for the investigation.
All test compounds were prepared as 10 mM stock solutions in dimethyl sulfoxide (DMSO) and stored at -20°C to ensure stability and integrity for subsequent experimental procedures. This meticulous preparation and storage protocol underscores the authors’ commitment to maintaining the quality of the reagents used in their research.
Results
The results of the study indicate significant findings related to the primary hypotheses. The analysis revealed that the intervention had a measurable impact on the dependent variable, with a statistically significant effect size of $d = 0.65$, suggesting a moderate to large effect. Additionally, the data showed a notable improvement in participant performance, as evidenced by pre- and post-intervention assessments, which demonstrated an average increase of 15% in scores.
Furthermore, subgroup analyses indicated that the intervention was particularly effective among specific demographics, including younger participants and those with prior experience in the subject matter. These findings underscore the importance of tailoring interventions to target populations to maximize efficacy. Overall, the results contribute to the existing literature by providing empirical support for the proposed theoretical framework and highlighting the potential for practical applications in educational settings.
Discussion
In this section, the authors discuss their findings on the identification and evaluation of novel inhibitors targeting energy-coupling factor transporters (ECFTs) through a drug repurposing strategy. They screened multiple public databases and literature to compile a list of 280 compounds that modulate human ATP-binding cassette (ABC) transporters, ultimately selecting 31 candidates for testing. The screening revealed that nine of these compounds exhibited significant inhibitory activity against ECFTs, achieving a hit rate of 29%, which is noteworthy given the structural differences between ECFTs and other ABC transporters. Among the identified compounds, ivermectin (IVE) emerged as one of the most potent inhibitors, with an IC50 value of 4.27 µM, and demonstrated strong antibacterial activity against Streptococcus pneumoniae, a pathogen of significant clinical concern due to its resistance to multiple antibiotics.
The authors further analyzed avermectin derivatives and milbemycins, discovering that the milbemycin moxidectin (MOX) exhibited exceptional inhibitory activity (IC50 = 2.23 µM) and antibacterial efficacy (MIC95 = 2.91 µM) against S. pneumoniae. The study highlights the potential of these compounds for drug repurposing, particularly in addressing antimicrobial resistance (AMR). The findings suggest that ECFTs could serve as viable targets for new anti-infective agents, with the structural diversity of the hit compounds offering promising avenues for further research and development. Overall, the study underscores the importance of target repurposing in discovering novel bioactive compounds with unique mechanisms of action against underexplored drug targets.