DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06990-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38326609
تاريخ النشر: 2024-02-07
المؤلف: Bipin Rimal وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات نقل الأدوية والمقاومة
نظرة عامة
في هذه الدراسة، يوضح المؤلفون وظيفة جديدة لإنزيم هيدرايز أملاح الصفراء (BSH) كإنزيم نقل الأحماض الأمينية N، والذي يكون مسؤولاً عن تخليق الأحماض الصفراوية المشتقة من الأحماض الأمينية النشطة بيولوجياً (BBAAs) في كل من الفئران والبشر. يُقترح أن تلعب هذه الأحماض الأمينية النشطة بيولوجياً دوراً حاسماً في الوساطة بين الميكروبات والمضيف من خلال تنشيط عوامل النسخ المعتمدة على الروابط البشرية. تشير وجود مجموعة متنوعة من إنزيمات BSH داخل الميكروبات، كل منها قادر على إنتاج BBAAs مميزة، إلى أن هذه الإنزيمات قد تؤثر بشكل كبير على مسارات بيولوجية مختلفة مرتبطة بالصحة والمرض.
تاريخياً، ارتبط تثبيط أو حذف BSH بتغيرات في الالتهاب والسرطان وأمراض الكبد؛ ومع ذلك، تسلط هذه الدراسة الضوء على الحاجة إلى إعادة تقييم هذه الروابط في ضوء النشاط الجديد المكتشف لإنزيم نقل الأحماض الأمينية N لـ BSH. تؤكد النتائج على أهمية إنتاج BBAA في فهم تداعيات نشاط BSH على نتائج الأمراض، مما يشير إلى أن الأبحاث المستقبلية يجب أن تركز على دور BBAAs في سياق آثار الصحة المرتبطة بـ BSH.
نقاش
تناقش الأبحاث العلاقة بين وجود جين هيدرايز أملاح الصفراء (bsh) وإنتاج الأحماض الأمينية المشتقة من الأحماض الصفراوية ذات السلسلة المتفرعة (BBAAs) بواسطة بكتيريا الأمعاء. تحدد الدراسة أن عزلات بكتيرية مختلفة مرتبطة بالبشر قادرة على إنتاج BBAAs تمتلك بشكل أساسي جين bsh، مع ملاحظات ارتباط كبيرة في الأجناس مثل *Bifidobacterium* و *Enterococcus*. في المقابل، الأنواع من *Fusobacterium*، التي تفتقر إلى جين bsh، لا تنتج BBAAs. كشفت تسلسلات RNA لـ *Bifidobacterium longum* أن تعبير bsh قد تم تنظيمه بشكل كبير استجابةً للأحماض الصفراوية غير المقترنة، مما يشير إلى دوره في إنتاج BBAA.
أظهرت تجارب إضافية أن التثبيط الدوائي لـ BSH قلل من تخليق BBAA، مما يؤكد دوره الإنزيمي كإنزيم نقل الأحماض الأمينية N. عززت التلاعبات الجينية في *Bacteroides fragilis* ضرورة BSH لإنتاج BBAA من كل من الأحماض الصفراوية المقترنة وغير المقترنة. كما تبرز النتائج الجانب التطوري لمستويات BBAA في الرضع، حيث تظهر ارتباطًا مع نضوج ميكروبات الأمعاء ووجود بكتيريا تعبر عن BSH. بالإضافة إلى ذلك، تم إظهار أن BBAAs تنشط عوامل النسخ المختلفة للمضيف، مما يشير إلى أهميتها البيولوجية المحتملة في تنظيم العمليات الأيضية. بشكل عام، تؤسس هذه الدراسة رابطًا حاسمًا بين ميكروبات الأمعاء، واستقلاب الأحماض الصفراوية، وتفاعلات المضيف من خلال إنتاج BBAA.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06990-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38326609
Publication Date: 2024-02-07
Author(s): Bipin Rimal et al.
Primary Topic: Drug Transport and Resistance Mechanisms
Overview
In this study, the authors elucidate a novel function of bile salt hydrolase (BSH) as an amine N-acyltransferase, which is responsible for the synthesis of bile acid-derived bioactive amines (BBAAs) in both mice and humans. These BBAAs are suggested to play a crucial role in mediating interactions between the microbiota and the host by activating human ligand-activated transcription factors. The presence of a diverse array of BSHs within the microbiota, each capable of producing distinct BBAAs, indicates that these enzymes may significantly influence various biological pathways that are linked to health and disease.
Historically, the inhibition or knockout of BSH has been associated with alterations in inflammation, cancer, and liver disease; however, this study highlights the need to reassess these associations in light of the newly discovered amine N-acyltransferase activity of BSH. The findings underscore the importance of BBAA production in understanding the implications of BSH activity on disease outcomes, suggesting that future research should focus on the role of BBAAs in the context of BSH-related health effects.
Discussion
The research discusses the correlation between bile salt hydrolase (bsh) gene presence and the production of bile acid-derived branched-chain amino acid amides (BBAAs) by gut bacteria. The study identifies that various human-associated bacterial isolates capable of producing BBAAs predominantly possess the bsh gene, with significant associations noted in genera such as *Bifidobacterium* and *Enterococcus*. In contrast, *Fusobacterium* species, which lack the bsh gene, do not produce BBAAs. RNA sequencing of *Bifidobacterium longum* revealed that bsh expression was significantly upregulated in response to unconjugated bile acids, suggesting its role in BBAA production.
Further experiments demonstrated that pharmacological inhibition of BSH reduced BBAA synthesis, confirming its enzymatic role as an amine N-acyltransferase. Genetic manipulation in *Bacteroides fragilis* reinforced the necessity of BSH for BBAA production from both conjugated and unconjugated bile acids. The findings also highlight the developmental aspect of BBAA levels in infants, showing a correlation with gut microbiota maturation and the presence of BSH-expressing bacteria. Additionally, BBAAs were shown to activate various host transcription factors, indicating their potential biological relevance in regulating metabolic processes. Overall, this study establishes a critical link between gut microbiota, bile acid metabolism, and host interactions through BBAA production.