DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v31.i20.106443
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40495945
تاريخ النشر: 2025-05-28
المؤلف: Hengrui Liu
الموضوع الرئيسي: أبحاث مثبطات هيستون ديأسيتيلز
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على دور مستقبلات البروتين G المرتبطة بالغشاء (GPCRs) وإجهاد الشبكة الإندوبلازمية (ER) في الاستجابات الخلوية للمؤثرات الخارجية، خاصة في سياق السرطان. تعتبر إشارات GPCR حاسمة في مختلف الأورام وغالبًا ما تكون مستهدفة من قبل الأدوية السريرية. ومع ذلك، غالبًا ما تقوم خلايا السرطان بتقليل تنظيم GPCRs لتعزيز بقائها وتكاثرها وانتشارها. بالإضافة إلى ذلك، تعمل مكونات استجابة البروتين غير المطوي (UPR) كعوامل تعزز البقاء التي تسهل تقدم السرطان من خلال آليات مثل الانتقال من الظهارة إلى الميزانشيم (EMT). تسلط المراجعة الضوء على الدور المزدوج لبعض البروتينات التي يمكن أن تعزز البقاء أو تحفز الاستماتة، مما يوفر طرقًا علاجية محتملة.
في الختام، تؤكد الورقة على أن الأعطال في جينات GPCR يمكن أن تؤدي إلى مستقبلات غير مطوية داخل الشبكة الإندوبلازمية، مما قد يعطل آليات البقاء. إن فهمًا أعمق للمسارات التي تتوسطها GPCR وتأثير إجهاد الشبكة الإندوبلازمية على هذه العمليات أمر حيوي، حيث تنظم أحداثًا حاسمة مثل EMT، وهي خطوة رئيسية في الانتشار. قد يكشف تحديد هذه الآليات عن أهداف جزيئية مهمة لتنظيم أو تعديل تقدم الورم عبر أنواع مختلفة من السرطان.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على الدور الهام لمستقبلات البروتين G المرتبطة بالغشاء (GPCRs) في نمو الأورام، والانتشار، وإمكاناتها كعلامات حيوية للتشخيص المبكر للسرطان وأهداف علاجية. تعتبر GPCRs، وهي عائلة كبيرة من البروتينات عبر الغشاء، نشطة بواسطة عوامل متنوعة وتلعب دورًا حاسمًا في تنظيم العمليات الفسيولوجية خلال تكوين الأورام. يناقش القسم العلاقة بين GPCRs وإجهاد الشبكة الإندوبلازمية (ER)، الذي يحفز استجابة البروتين غير المطوي (UPR) في ظل ظروف غير مواتية، مما يؤثر على سلوك خلايا الورم. بالإضافة إلى ذلك، يؤكد على أهمية الانتقال من الظهارة إلى الميزانشيم (EMT) في تقدم السرطان، حيث تتفاعل GPCRs مع المسارات المسرطنة لتعزيز حركة الخلايا وغزوها.
تستكشف المراجعة أيضًا التفاعل بين GPCRs وإجهاد الشبكة الإندوبلازمية وEMT، مشيرة إلى أن GPCRs يمكن أن تعدل المسارات المعنية في انتشار السرطان ومقاومة العلاج. تم تحديد GPCRs معينة، مثل GPR171، كجينات محتملة تعزز الورم، بينما يرتبط اقتران GPCRs مع مسارات الإشارة المختلفة (مثل Gαq، Rho GTPases) في هجرة الخلايا وغزوها. يهدف المؤلفون إلى تجميع المعرفة حول هذه الأنظمة المترابطة، مما يوفر رؤى حول أدوارها في تقدم السرطان وتطبيقات علاجية محتملة، مما يجعل هذه المراجعة رائدة في هذا المجال.
نقاش
يسلط النقاش الضوء على الأدوار المتعددة ل receptor-5 حمض الليسوفوسفاتي (LPA5) في بيولوجيا السرطان، وخاصة تأثيره على بقاء الخلايا، والهجرة، والانتقال من الظهارة إلى الميزانشيم (EMT). لقد أظهر LPA5 أنه يقلل من بقاء الخلايا في خطوط خلايا السرطان المختلفة، بما في ذلك الميلانوما والأوستيوساركوما، بشكل أساسي من خلال تراكم AMP الحلقي (cAMP) والتفعيل اللاحق لبروتين كيناز A (PKA). تشير آثار هذا المستقبل المضادة للهجرة إلى إمكانيته كهدف علاجي في علاج السرطان، خاصة في سياق تكوين الأوعية الدموية والانتشار، حيث يبدو أنه يثبط حركة الخلايا وتفعيل ميتالوبروتيناز المصفوفة (MMP).
بالإضافة إلى ذلك، يناقش القسم الطبيعة المزدوجة لإجهاد الشبكة الإندوبلازمية (ER) في السرطان، حيث يعمل كعامل محفز للموت الخلوي وميسر للبقاء في ظل ظروف الإجهاد. يتم التأكيد على التفاعل بين إجهاد الشبكة الإندوبلازمية وEMT، مع وجود أدلة تشير إلى أن إجهاد الشبكة الإندوبلازمية يمكن أن يحفز EMT من خلال مسارات إشارة متنوعة، بما في ذلك تلك التي تتضمن نقص الأكسجين وإشارات الكالسيوم. تؤكد المراجعة على أهمية فهم هذه المسارات، حيث قد تكشف عن أهداف علاجية جديدة لعلاج السرطان، خاصة من خلال تعديل GPCRs، واستجابات إجهاد الشبكة الإندوبلازمية، وعمليات EMT. بشكل عام، تدعو النتائج إلى نهج شامل لعلاج السرطان يأخذ في الاعتبار العلاقات المعقدة بين هذه الأنظمة البيولوجية.
DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v31.i20.106443
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40495945
Publication Date: 2025-05-28
Author(s): Hengrui Liu
Primary Topic: Histone Deacetylase Inhibitors Research
Overview
The section provides an overview of the role of G protein-coupled receptors (GPCRs) and endoplasmic reticulum (ER) stress in cellular responses to external stimuli, particularly in the context of cancer. GPCR signaling is crucial in various malignancies and is often targeted by clinical drugs. However, cancer cells frequently downregulate GPCRs to enhance their survival, proliferation, and metastasis. Additionally, components of the unfolded protein response (UPR) serve as pro-survival factors that facilitate cancer progression through mechanisms like epithelial to mesenchymal transition (EMT). The review highlights the dual role of certain proteins that can either promote survival or induce apoptosis, thereby offering potential therapeutic avenues.
In conclusion, the paper emphasizes that malfunctions in GPCR genes can lead to misfolded receptors within the ER, which may disrupt pro-survival mechanisms. A deeper understanding of GPCR-mediated pathways and the influence of ER stress on these processes is vital, as they regulate critical events such as EMT, a key step in metastasis. Identifying these mechanisms could reveal important molecular targets for the regulation or modulation of tumor progression across various cancers.
Introduction
The introduction highlights the significant role of G protein-coupled receptors (GPCRs) in tumor growth, metastasis, and their potential as biomarkers for early cancer diagnosis and therapeutic targets. GPCRs, a large family of seven transmembrane proteins, are activated by various factors and are crucial in regulating physiological processes during tumorigenesis. The section discusses the relationship between GPCRs and endoplasmic reticulum (ER) stress, which triggers the unfolded protein response (UPR) under adverse conditions, influencing tumor cell behavior. Additionally, it emphasizes the importance of epithelial to mesenchymal transition (EMT) in cancer progression, where GPCRs interact with oncogenic pathways to enhance cell motility and invasiveness.
The review further explores the interplay between GPCRs, ER stress, and EMT, noting that GPCRs can modulate pathways involved in cancer metastasis and treatment resistance. Specific GPCRs, such as GPR171, are identified as potential tumor-promoting genes, while the coupling of GPCRs with various signaling pathways (e.g., Gαq, Rho GTPases) is implicated in cell migration and invasion. The authors aim to synthesize knowledge on these interconnected systems, providing insights into their roles in cancer progression and potential therapeutic applications, marking this as a pioneering review in the field.
Discussion
The discussion highlights the multifaceted roles of lysophosphatidic acid receptor-5 (LPA5) in cancer biology, particularly its influence on cell survival, migration, and the epithelial-mesenchymal transition (EMT). LPA5 has been shown to reduce cell survival in various cancer cell lines, including melanoma and osteosarcoma, primarily through the accumulation of cyclic AMP (cAMP) and subsequent activation of protein kinase A (PKA). This receptor’s anti-migratory effects suggest its potential as a therapeutic target in cancer treatment, particularly in the context of angiogenesis and metastasis, where it appears to inhibit cell motility and matrix metalloproteinase (MMP) activation.
Additionally, the section discusses the dual nature of endoplasmic reticulum (ER) stress in cancer, acting both as a promoter of cell death and a facilitator of survival under stress conditions. The interplay between ER stress and EMT is emphasized, with evidence suggesting that ER stress can induce EMT through various signaling pathways, including those involving hypoxia and calcium signaling. The review underscores the importance of understanding these pathways, as they may reveal novel therapeutic targets for cancer treatment, particularly through the modulation of GPCRs, ER stress responses, and EMT processes. Overall, the findings advocate for a comprehensive approach to cancer therapy that considers the intricate relationships between these biological systems.