DOI: https://doi.org/10.3389/fnut.2025.1746827
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41572966
تاريخ النشر: 2026-01-07
المؤلف: Jingping Wu وآخرون
الموضوع الرئيسي: شفاء الجروح والعلاجات
نظرة عامة
تتناول المراجعة التحدي السريري الكبير الذي تطرحه الجروح السكرية المزمنة، مع التأكيد على دور الشيخوخة الخلوية في عمليات الشفاء المعطلة. وتقدم “محور الأيض-الشيخوخة” كإطار نظري يربط بين الاضطرابات الأيضية، مثل فرط سكر الدم ومقاومة الأنسولين، مع شيخوخة خلايا الجروح المحلية. هذه الشيخوخة مدفوعة بآليات تشمل خلل في الميتوكوندريا، والإجهاد التأكسدي، وتراكم المنتجات النهائية المتقدمة للجليكوزيل. وجود الخلايا الشيخوخة يزيد من الالتهاب ويعطل تكوين الأوعية من خلال إفراز نمط الإفراز المرتبط بالشيخوخة (SASP)، مما يخلق دورة ضارة تعيق إصلاح الجروح.
فيما يتعلق بالاستراتيجيات العلاجية، تسلط المراجعة الضوء على عدة تدخلات تهدف إلى معالجة الشيخوخة الخلوية، بما في ذلك إزالة الخلايا الشيخوخة بشكل انتقائي، وتنظيم SASP، وإعادة برمجة الأيض. ومن الجدير بالذكر أن المنتجات الطبيعية تُعتبر مفيدة بشكل خاص بسبب قدرتها على استهداف مسارات متعددة وتعديل البيئة الدقيقة المحلية. كما يتم مناقشة دمج أنظمة توصيل مبتكرة، مثل الهيدروجيل الذكي المستجيب والإبر الدقيقة، كوسيلة لتعزيز التطبيق السريري لهذه العلاجات. في النهاية، تدعو المراجعة إلى التحول نحو الطب الدقيق في علاج الجروح السكرية، مع التركيز على التدخل المستهدف للخلايا الشيخوخة وبيئتها الدقيقة كسبيل واعد لتحقيق إصلاح فعال للأنسجة.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على تزايد حالات السكري على مستوى العالم وتأثيرها الكبير على الجروح السكرية المزمنة، وخاصة قرحات القدم السكرية (DFUs) والعدوى السكرية في القدم (DFIs). مع معدل تكرار قرحات القدم السكرية يصل إلى 22.1% لكل شخص في السنة، فإن هذه الحالات لا تقلل فقط من جودة حياة المرضى ولكنها تؤدي أيضًا إلى بتر غير رضحي، مما يفرض عبئًا اقتصاديًا كبيرًا على أنظمة الرعاية الصحية. وقد ركزت الأبحاث التقليدية بشكل أساسي على الآفات الوعائية، والاعتلال العصبي، والعدوى؛ ومع ذلك، تظل العديد من الجروح غير مُعالجة على الرغم من السيطرة على هذه العوامل. تؤكد النتائج الحديثة أن شفاء جروح الجلد هو عملية معقدة ومنسقة تشمل الالتهاب، وتكوين الأوعية، وترسيب المصفوفة، وتجنيد الخلايا، حيث غالبًا ما تُحبس الجروح السكرية المزمنة في حالة مرضية بسبب اختلالات التهابية، واضطراب في البروتياز، وضعف وظيفة الخلايا الجذعية.
تتناول المقدمة أيضًا “فرضية علم الشيخوخة”، التي تفترض أن استهداف عمليات الشيخوخة قد يخفف من العديد من الأمراض المرتبطة بالعمر، بما في ذلك المضاعفات الناتجة عن السكري. تشير الأبحاث إلى أن الشيخوخة الخلوية هي حلقة وصل حاسمة بين الشيخوخة والسكري، حيث تسهم الخلايا الشيخوخة في مقاومة الأنسولين من خلال نمط الإفراز المرتبط بالشيخوخة (SASP). وقد حددت الدراسات عبر الأنسجة ميزات مرضية شائعة في قرحات القدم السكرية، مثل الالتهاب المفرط والركود الأيضي، وحددت مسارات مضطربة مثل إشارات IL-17 ومسارات PPAR كوسائط للتواصل المرضي عبر الأنسجة. تشير هذه التعقيدات إلى أن التدخلات ذات الآلية الواحدة قد تكون غير كافية، مما يستلزم استراتيجيات علاجية شاملة. تهدف المراجعة إلى توضيح “محور الأيض-الشيخوخة” في شفاء الجروح السكرية، مع التركيز على الأدوار المزدوجة للخلايا الشيخوخة، وتأثير الاضطرابات الأيضية على الشيخوخة، وإمكانات المنتجات الطبيعية لاستهداف هذا المحور من خلال آليات متعددة الأهداف، مما يوفر رؤى جديدة لإدارة الجروح السكرية المزمنة.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على الدور الكبير للشيخوخة الخلوية في قرحات القدم السكرية (DFUs) وعلاقتها بالاضطرابات الأيضية. تشير الأدلة السريرية إلى أن الشيخوخة الخلوية، التي تتميز بزيادة التعبير عن p16 و p21 في خلايا T وزيادة عوامل نمط الإفراز المرتبط بالشيخوخة (SASP)، شائعة في الجروح السكرية، وخاصة في المرضى الذين يعانون من داء السكري من النوع 2 (T2DM). ترتبط هذه الشيخوخة بالخلل الأيضي النظامي الذي يعيق الاستجابة المناعية وقدرة الشفاء، مما يشير إلى أن الاضطرابات الأيضية تدفع تراكم الخلايا الشيخوخة في البيئة الدقيقة المحلية لقرحات القدم السكرية، مما يؤدي في النهاية إلى ضعف شفاء الجروح.
تُبرز تعقيدات الشيخوخة الخلوية من خلال تنوعها ووظيفتها المزدوجة في شفاء الجروح. تظهر مجموعات فرعية مختلفة من الخلايا الشيخوخة تأثيرات متنوعة؛ على سبيل المثال، يمكن أن تزيد الخلايا الشيخوخة ذات التعبير العالي عن p21 من الالتهاب والتليف، بينما قد تكون للخلايا ذات التعبير العالي عن p16 أدوار مفيدة. تؤكد الورقة أن الإجهاد الأيضي، وخاصة الناتج عن فرط سكر الدم، يبدأ الشيخوخة من خلال خلل في الميتوكوندريا والإجهاد التأكسدي، مما يعزز الحالة الشيخوخة وينشرها من خلال عوامل SASP. وهذا يخلق دورة مفرغة تؤثر ليس فقط على الأنسجة المحلية ولكن أيضًا تسهم في الشيخوخة النظامية. تدعو النتائج إلى استراتيجيات علاجية مستهدفة تعالج الطبيعة متعددة الأوجه للشيخوخة وأساسها الأيضي، مقترحة تدخلات تزيل الخلايا الشيخوخة بشكل انتقائي، وتنظم SASP، وتعيد برمجة الأيض الخلوي لتعزيز الشفاء في الجروح السكرية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fnut.2025.1746827
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41572966
Publication Date: 2026-01-07
Author(s): Jingping Wu et al.
Primary Topic: Wound Healing and Treatments
Overview
The review addresses the significant clinical challenge posed by chronic diabetic wounds, emphasizing the role of cellular senescence in impaired healing processes. It introduces the “metabolism-senescence axis” as a theoretical framework that links metabolic disorders, such as hyperglycemia and insulin resistance, to the senescence of local wound cells. This senescence is driven by mechanisms including mitochondrial dysfunction, oxidative stress, and the accumulation of advanced glycation end products. The presence of senescent cells exacerbates inflammation and disrupts angiogenesis through the secretion of the senescence-associated secretory phenotype (SASP), creating a detrimental cycle that hinders wound repair.
In terms of therapeutic strategies, the review highlights several interventions aimed at addressing cellular senescence, including selective clearance of senescent cells, regulation of SASP, and metabolic reprogramming. Notably, natural products are identified as particularly advantageous due to their ability to target multiple pathways and modulate the local microenvironment. The integration of innovative delivery systems, such as smart-responsive hydrogels and microneedles, is also discussed as a means to enhance the clinical applicability of these therapies. Ultimately, the review advocates for a shift towards precision medicine in the treatment of diabetic wounds, focusing on the targeted intervention of senescent cells and their microenvironment as a promising avenue for achieving effective tissue repair.
Introduction
The introduction highlights the escalating global incidence of diabetes and its significant impact on chronic diabetic wounds, particularly diabetic foot ulcers (DFUs) and diabetic foot infections (DFIs). With a recurrence rate of DFUs reaching 22.1% per person-year, these conditions not only diminish patients’ quality of life but also lead to nontraumatic amputations, imposing a considerable economic burden on healthcare systems. Traditional research has primarily focused on vascular lesions, neuropathy, and infection; however, many wounds remain unhealed despite controlling these factors. Recent findings emphasize that skin wound healing is a complex, coordinated process involving inflammation, angiogenesis, matrix deposition, and cell recruitment, with chronic diabetic wounds often trapped in a pathological state due to inflammatory imbalances, protease dysregulation, and impaired stem cell function.
The introduction further discusses the “geroscience hypothesis,” which posits that targeting aging processes may mitigate multiple age-related diseases, including complications from diabetes. Research indicates that cellular senescence is a critical link between aging and diabetes, with senescent cells contributing to insulin resistance through the senescence-associated secretory phenotype (SASP). Cross-tissue transcriptomic studies have identified common pathological features in DFUs, such as excessive inflammation and metabolic stagnation, and have pinpointed dysregulated pathways like IL-17 signaling and PPAR pathways as mediators of pathological communication across tissues. This complexity suggests that single-mechanism interventions may be insufficient, necessitating comprehensive therapeutic strategies. The review aims to elaborate on the “metabolism-senescence axis” in diabetic wound healing, focusing on the dual roles of senescent cells, the influence of metabolic disorders on senescence, and the potential of natural products to target this axis through multitarget mechanisms, thereby offering new insights for managing chronic diabetic wounds.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the significant role of cellular senescence in diabetic foot ulcers (DFUs) and its relationship with metabolic disturbances. Clinical evidence indicates that cellular senescence, marked by elevated expression of p16 and p21 in T cells and increased senescence-associated secretory phenotype (SASP) factors, is prevalent in diabetic wounds, particularly in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). This senescence is linked to systemic metabolic dysfunctions that impair the immune response and healing capacity, suggesting that metabolic disturbances drive the accumulation of senescent cells in the local microenvironment of DFUs, ultimately leading to impaired wound healing.
The complexity of cellular senescence is underscored by its heterogeneity and dual functionality in wound healing. Different senescent cell subpopulations exhibit varied effects; for instance, p21-high senescent cells can exacerbate inflammation and fibrosis, while p16-high cells may have beneficial roles. The paper emphasizes that metabolic stress, particularly from hyperglycemia, initiates senescence through mitochondrial dysfunction and oxidative stress, which further amplifies the senescent state and propagates it through SASP factors. This creates a vicious cycle that not only affects local tissue but also contributes to systemic aging. The findings advocate for targeted therapeutic strategies that address the multifaceted nature of senescence and its metabolic underpinnings, proposing interventions that selectively clear senescent cells, regulate SASP, and reprogram cellular metabolism to enhance healing in diabetic wounds.