DOI: https://doi.org/10.1038/s41378-025-01149-1
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41593045
تاريخ النشر: 2026-01-28
المؤلف: Taeim Lee وآخرون
الموضوع الرئيسي: الطباعة ثلاثية الأبعاد في البحث biomedical
نظرة عامة
لقد تأثرت التقدمات الأخيرة في أنظمة الجلد الميكروفيزيولوجية (MPSs) بشكل كبير بالتغييرات التنظيمية، وخاصة قانون تحديث إدارة الغذاء والدواء 2.0، الذي يعزز البدائل لاختبار الحيوانات. تناقش هذه المراجعة ثلاث تقنيات رئيسية—الطباعة الحيوية ثلاثية الأبعاد، الأورغانويد الجلدية، والجلد على شريحة—وفعاليتها في تقليد فسيولوجيا الجلد البشري لأغراض البحث والتطبيقات السريرية السابقة. هذه المنصات قادرة على نمذجة وظائف الجلد المعقدة، بما في ذلك تشكيل حاجز البشرة والتفاعلات التي تشمل الأنظمة الوعائية والمناعية، بينما تحاكي أيضًا ظروف الأمراض مثل الصدفية والميلانوما. تؤكد المراجعة على إمكانياتها في الفحص السمي والتقييم العلاجي، جنبًا إلى جنب مع الحاجة إلى التوافق مع إرشادات اختبار منظمة التعاون والتنمية الاقتصادية الحالية لتعزيز جهود التحقق.
تسلط الخاتمة الضوء على التأثير التحويلي للأطر التنظيمية الحديثة على الاختبارات السريرية السابقة، داعية إلى استخدام طرق غير حيوانية ذات صلة بالبشر. بينما تقدم أنظمة الجلد MPS مسارات واعدة لتقييم السلامة والفعالية التنبؤية، إلا أنها تعاني حاليًا من قيود بيولوجية وتقنية، مثل التكامل غير الكامل للمكونات الوعائية والمناعية والعصبية. هذه الفجوات تعيق النمذجة الدقيقة لديناميات الجلد المعقدة وقد تؤثر على موثوقية النتائج المستخلصة. لمعالجة هذه التحديات، يقترح المؤلفون خطوات قابلة للتنفيذ، بما في ذلك إنشاء بروتوكولات تحقق بين المختبرات وتطوير إرشادات موحدة للاختبارات القائمة على الأورغانويد والشريحة. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على تعزيز التعقيد البيولوجي والثبات لهذه الأنظمة، خاصة من خلال استخدام الأنسجة المستمدة من خلايا جذعية متعددة القدرات (iPSC)، والتي يمكن أن تحسن من القابلية للتكرار وتعكس التباين الفردي. من خلال تعزيز الابتكار التكنولوجي والتوافق التنظيمي، يتم وضع أنظمة الجلد MPS لتصبح جزءًا لا يتجزأ من التقييمات السريرية السابقة من الجيل التالي، مما يعزز ممارسات الاختبار الأخلاقية والطب الدقيق في علم الأمراض الجلدية.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث قيود الطرق التقليدية لتقييم تهيج الجلد والتآكل، مثل اختبار الحيوانات والمعادلات البشرية للجلد المعتمدة على Transwell (HSEs). غالبًا ما لا تعكس هذه النماذج التقليدية تعقيد الجلد البشري بشكل كافٍ، بما في ذلك استجاباته الهيكلية والوظيفية والديناميكية للمؤثرات. بالمقابل، تقدم الأنظمة الميكروفيزيولوجية (MPSs) نماذج متقدمة في المختبر تعيد إنتاج الهيكل ثلاثي الأبعاد وتنوع الخلايا في الأنسجة البشرية، مع دمج ميزات مثل تدفق السوائل والتعايش متعدد الخلايا لمحاكاة سلوك الأنسجة بشكل أفضل. توفر أنظمة الجلد MPS، التي تشمل أجهزة الجلد على شريحة، والهياكل المطبوعة حيويًا، والأورغانويد، منصة أكثر صلة بالفسيولوجيا مقارنة بالثقافات ثنائية الأبعاد التقليدية.
تشير إقرار قانون تحديث إدارة الغذاء والدواء 2.0 وقانون تحديث تنظيم مستحضرات التجميل (MoCRA) إلى تحول كبير نحو طرق الاختبار غير الحيوانية، متماشية مع المبادرات العالمية التي تهدف إلى ممارسات الاختبار الأخلاقية. على الرغم من هذا التقدم، تواجه اعتماد أنظمة الجلد MPS تحديات مثل تكاليف التحقق العالية، وقابلية التكرار المحدودة، وبطء القبول التنظيمي. لتحقيق التكافؤ مع النماذج الحيوانية التقليدية، هناك حاجة إلى بروتوكولات موحدة ومجموعات بيانات قوية، والتي تتطلب موارد كبيرة. ومع ذلك، تظهر أنظمة الجلد MPS كأدوات قيمة لدراسة بيولوجيا الجلد، وعلم السموم، ونمذجة الأمراض، مع تطبيقات محتملة في السياقات التنظيمية والصناعية. تهدف المراجعة إلى تسليط الضوء على التقدمات الأخيرة في تقنيات أنظمة الجلد MPS وآثارها على الانتقال بعيدًا عن اختبار الحيوانات في التقييمات السريرية السابقة والتجميلية.
طرق
تحدد هذه القسم قيود طرق اختبار منظمة التعاون والتنمية الاقتصادية الحالية لتقييم السلامة السريرية السابقة للمواد التجميلية والصيدلانية فيما يتعلق بتهيّج الجلد والعين. تشمل المنهجيات الرئيسية إرشادات اختبار منظمة التعاون والتنمية الاقتصادية (TG) 430، 431، 439 لتقييمات الجلد، وTG 437، 438، و492 للسلامة العينية، والتي تستخدم نماذج مختلفة مثل المقاومة الكهربائية عبر الظهارة (TER) والأنسجة البشرية المعاد بناؤها. على الرغم من إنشاء معايير عالمية لتحديد المخاطر، فإن هذه الطرق تفشل في إعادة إنتاج تعقيد الأنسجة البشرية، وخاصة غياب التوعية والأنظمة المناعية، والتي تعتبر حاسمة للنمذجة الدقيقة للالتهاب، وفرط الحساسية، والسمية المزمنة.
تجعل الطبيعة الثابتة لهذه الاختبارات من الصعب عليها التنبؤ بفعالية المركبات التي قد تسبب تسربًا وعائيًا أو تنشيطًا مناعيًّا طويل الأمد. بالإضافة إلى ذلك، لا يمكن للنماذج العينية التي تعتمد على الأنسجة غير الحية محاكاة آثار التعرض التراكمي، بينما تلتقط اختبارات السمية الضوئية فقط الأضرار قصيرة الأجل، متجاهلة العواقب طويلة الأجل مثل إصلاح الحمض النووي وتسرطنه. يؤكد النص على ضرورة دمج نماذج ديناميكية، وعائية، ومناعية، مثل الجلد على شريحة والهياكل المطبوعة حيويًا، في الاختبارات التنظيمية لمعالجة هذه الفجوات الحرجة وتعزيز القدرة التنبؤية لتقييمات السلامة.
مناقشة
تقيّم قسم المناقشة في ورقة البحث بشكل نقدي إرشادات اختبار منظمة التعاون والتنمية الاقتصادية المختلفة لتقييم تهيج الجلد والعين والتآكل، مسلطة الضوء على قيودها في نمذجة فسيولوجيا الجلد والعين البشرية بدقة. تستخدم اختبارات منظمة التعاون والتنمية الاقتصادية TG 430 وTG 431 جلد حيوانات مبسط وبشرة بشرية معاد بناؤها، على التوالي، لكنها تفشل في مراعاة التفاعلات البشرية المعقدة مثل الاستجابات المناعية وشفاء الأنسجة. بالمثل، تعتمد اختبارات مثل BCOP وICE لتقييم تهيج العين على أنسجة غير بشرية، والتي تفتقر إلى الصلة بعلم الأحياء البشري، ولا تحاكي عمليات الشفاء الديناميكية. يؤكد القسم على الحاجة إلى منهجيات أكثر تقدمًا يمكن أن توفر صلة فسيولوجية أعلى ودقة تنبؤية، خاصة من خلال استخدام الأنظمة الميكروفيزيولوجية (MPS) وتقنيات الطباعة الحيوية ثلاثية الأبعاد.
تناقش الورقة أيضًا التقدمات في الطباعة الحيوية ثلاثية الأبعاد والأحبار الحيوية المهندسة، التي تسمح بإنشاء معادلات جلدية بشرية (HSEs) تعيد إنتاج التعقيد الهيكلي والوظيفي للجلد الأصلي بشكل أفضل. يجب أن تلبي هذه الأحبار معايير محددة، بما في ذلك التوافق الحيوي والثبات الميكانيكي، لدعم بقاء الخلايا وسلامة الأنسجة. يعزز دمج الخلايا المستمدة من المرضى في الأورغانويد الجلدية صلتها بالطب الشخصي، مما يمكّن من نمذجة الاضطرابات الجينية والأمراض المزمنة. تختتم المناقشة بتناول آثار هذه التقنيات على العلوم التنظيمية وصناعة مستحضرات التجميل، داعية إلى اعتماد اختبارات قائمة على الأورغانويد كبدائل أخلاقية لاختبار الحيوانات، مع الاعتراف أيضًا بالتحديات المتعلقة بالتوحيد وقابلية التكرار التي يجب التغلب عليها من أجل القبول التنظيمي.
قيود
تنبع قيود إرشادات منظمة التعاون والتنمية الاقتصادية الحالية لتقييم تهيج الجلد والعين، والتآكل، والسمية الضوئية من اعتمادها على نماذج ثابتة مبسطة وأنسجة غير بشرية، والتي لا تلتقط بشكل كافٍ التفاعلات البيولوجية المعقدة الموجودة في الجلد البشري. تشمل العيوب الرئيسية عدم القدرة على نمذجة الاستجابات المناعية، والتروية الوعائية، وإصلاح الأنسجة، وآثار التعرض المزمن. غالبًا ما تفشل طرق الاختبار السريرية التقليدية، مثل النماذج الحيوانية واختبارات بيض الدجاج (HET-CAM)، في ترجمة النتائج إلى نتائج بشرية، مما يساهم في ارتفاع معدلات فقدان الأدوية في التجارب السريرية. بالإضافة إلى ذلك، تظهر الثقافات الثابتة تباينًا كبيرًا وقابلية تكرار منخفضة، مما يعقد تقييم التهيج.
بالمقابل، تعالج منصات الجلد على شريحة (SoC) هذه القيود من خلال إعادة إنتاج الميزات الهيكلية والديناميكية الأساسية للجلد البشري الأصلي. تستخدم هذه الأنظمة التروية الميكروفلويدية لتعزيز توصيل المغذيات وإزالة النفايات، مما يؤدي إلى تحسين قياسات سلامة الحاجز وقابلية التكرار. تسمح تقنيات SoC بالتنظيم الدقيق لمختلف أنواع الخلايا، مما يمكّن من فحص الأدوية عالي الإنتاجية واختبارات السمية المزمنة التي لا يمكن للنماذج التقليدية استيعابها. بينما لا تزال منصات MPS العينية في مرحلة التطوير، فإنها تظهر وعدًا في توفير نتائج أكثر اتساقًا وملاءمة لتقييمات تهيج العين مقارنة بالاختبارات التقليدية. بشكل عام، تمثل أنظمة SoC تقدمًا كبيرًا في تقييم السمية، حيث تقدم نهجًا أكثر صلة بالفسيولوجيا ومركزية للبشر.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41378-025-01149-1
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41593045
Publication Date: 2026-01-28
Author(s): Taeim Lee et al.
Primary Topic: 3D Printing in Biomedical Research
Overview
Recent advancements in skin microphysiological systems (MPSs) have been significantly influenced by regulatory changes, particularly the FDA Modernization Act 2.0, which promotes alternatives to animal testing. This review discusses three key technologies—3D bioprinting, skin organoids, and skin-on-a-chip—and their effectiveness in mimicking human skin physiology for research and preclinical applications. These platforms are capable of modeling complex skin functions, including the formation of the epidermal barrier and interactions involving vascular and immune systems, while also simulating disease conditions like psoriasis and melanoma. The review emphasizes their potential in toxicological screening and therapeutic evaluation, alongside the need for alignment with current OECD test guidelines to enhance validation efforts.
The conclusion highlights the transformative impact of recent regulatory frameworks on preclinical testing, advocating for the use of human-relevant, non-animal approaches. While skin MPSs present promising avenues for predictive safety and efficacy assessments, they currently exhibit biological and technical limitations, such as incomplete integration of vascular, immune, and neural components. These gaps hinder the accurate modeling of complex skin dynamics and may affect the reliability of extrapolated results. To address these challenges, the authors propose actionable steps, including the establishment of inter-laboratory validation protocols and the development of standardized guidelines for organoid- and chip-based assays. Future research should focus on enhancing the biological complexity and stability of these systems, particularly through the use of induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived tissues, which could improve reproducibility and reflect individual variability. By fostering technological innovation and regulatory alignment, skin MPSs are positioned to become integral to next-generation preclinical evaluations, advancing ethical testing practices and precision medicine in dermatology.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the limitations of conventional methods for assessing skin irritancy and corrosiveness, such as animal testing and Transwell-based human skin equivalents (HSEs). These traditional models often do not adequately reflect the complexity of human skin, including its structural, functional, and dynamic responses to stimuli. In contrast, microphysiological systems (MPSs) offer advanced in vitro models that replicate the three-dimensional architecture and cellular diversity of human tissues, incorporating features like fluid perfusion and multicellular coculture to better mimic tissue behavior. Skin MPS, which include skin-on-a-chip devices, bioprinted constructs, and organoids, provide a more physiologically relevant platform than conventional two-dimensional cultures.
The enactment of the FDA Modernization Act 2.0 and the Modernization of Cosmetics Regulation Act (MoCRA) marks a significant shift towards non-animal testing methods, aligning with global initiatives aimed at ethical testing practices. Despite this progress, the adoption of skin MPS faces challenges such as high validation costs, limited reproducibility, and slow regulatory acceptance. To achieve equivalency with traditional animal models, standardized protocols and robust datasets are necessary, which require substantial resources. Nonetheless, skin MPS are emerging as valuable tools for studying skin biology, toxicology, and disease modeling, with potential applications in regulatory and industrial contexts. The review aims to highlight recent advancements in skin MPS technologies and their implications for transitioning away from animal testing in preclinical and cosmetic evaluations.
Methods
The section outlines the limitations of current OECD test methods for evaluating the preclinical safety of cosmetic and pharmaceutical substances concerning skin and eye irritation. Key methodologies include OECD Test Guidelines (TG) 430, 431, 439 for skin assessments, and TG 437, 438, and 492 for ocular safety, which utilize various models such as transepithelial electrical resistance (TER) and reconstructed human tissues. Despite establishing global standards for hazard identification, these methods fail to replicate the complexity of human tissues, particularly the absence of vascularization and immune system components, which are crucial for accurate modeling of inflammation, hypersensitivity, and chronic toxicity.
The static nature of these tests means they cannot effectively predict the effects of compounds that may induce vascular leakage or prolonged immune activation. Additionally, ocular models relying on non-living tissues cannot simulate cumulative exposure effects, while phototoxicity tests only capture short-term damage, neglecting long-term consequences such as DNA repair and carcinogenesis. The text emphasizes the necessity for integrating dynamic, vascularized, and immunocompetent models, such as skin-on-a-chip and bioprinted constructs, into regulatory testing to address these critical gaps and enhance the predictive capability of safety assessments.
Discussion
The discussion section of the research paper critically evaluates various OECD test guidelines for assessing skin and eye irritation and corrosion, highlighting their limitations in accurately modeling human skin and eye physiology. The OECD TG 430 and TG 431 tests utilize simplified animal skin and reconstructed human epidermis, respectively, but fail to account for complex human interactions such as immune responses and tissue healing. Similarly, tests like the BCOP and ICE methods for eye irritation rely on non-human tissues, which lack relevance to human biology, and do not simulate dynamic recovery processes. The section emphasizes the need for more advanced methodologies that can provide higher physiological relevance and predictive accuracy, particularly through the use of microphysiological systems (MPS) and 3D bioprinting technologies.
The paper further discusses the advancements in 3D bioprinting and engineered bioinks, which allow for the creation of human skin equivalents (HSEs) that better replicate the structural and functional complexity of native skin. These bioinks must meet specific criteria, including biocompatibility and mechanical stability, to support cell viability and tissue integrity. The integration of patient-derived cells into skin organoids enhances their relevance for personalized medicine, enabling the modeling of genetic disorders and chronic diseases. The discussion concludes by addressing the implications of these technologies for regulatory science and the cosmetic industry, advocating for the adoption of organoid-based assays as ethical alternatives to animal testing, while also acknowledging the challenges of standardization and reproducibility that must be overcome for regulatory acceptance.
Limitations
The limitations of current OECD guidelines for evaluating skin and ocular irritation, corrosion, and phototoxicity stem from their reliance on simplified static models and non-human tissues, which inadequately capture the complex biological interactions present in human skin. Key shortcomings include the inability to model immune responses, vascular perfusion, tissue repair, and chronic exposure effects. Traditional preclinical testing methods, such as animal models and Hen’s Egg Tests (HET-CAM), often fail to translate findings to human outcomes, contributing to high drug attrition rates in clinical trials. Additionally, static cultures exhibit significant variability and low reproducibility, further complicating the assessment of irritancy.
In contrast, advanced skin-on-a-chip (SoC) platforms address these limitations by replicating essential structural and dynamic features of native human skin. These systems utilize microfluidic perfusion to enhance nutrient delivery and waste removal, resulting in improved barrier integrity measurements and reproducibility. SoC technologies allow for the precise arrangement of various cell types, enabling high-throughput drug screening and chronic toxicity testing that traditional models cannot accommodate. While ocular MPS platforms are still developing, they show promise in providing more consistent and relevant outputs for eye irritation assessments compared to conventional assays. Overall, SoC systems represent a significant advancement in toxicity evaluation, offering a more physiologically relevant and human-centered approach.