DOI: https://doi.org/10.1038/s41531-025-01029-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40537481
تاريخ النشر: 2025-06-19
المؤلف: Wen-Xiang Duan وآخرون
الموضوع الرئيسي: التحليل الكيميائي الحيوي وتقنيات الاستشعار
الطرق
الطرق المستخدمة في هذا البحث تضمنت سلسلة من التجارب باستخدام الفئران للتحقيق في آثار العلاجات المختلفة على الحالات الناتجة عن MPTP. في التجربة 1، تم تقسيم ثمانية عشر فأراً إلى مجموعة تحكم ومجموعة MPTP، حيث تلقت الأخيرة 30 ملغ/كغ من MPTP عبر الحقن داخل الصفاق لمدة سبعة أيام. التجربة 2 وسعت الدراسة إلى ستة وثلاثين فأراً، مقسمة إلى أربع مجموعات: تحكم، MPTP، بيوتيرات (B)، وMPTP + بيوتيرات (MPTP + B)، حيث تم إعطاء البيوتيرات بجرعة 100 ملغ/كغ عن طريق الفم لمدة 21 يوماً، بعد أسبوع من علاج MPTP.
التجربة 3 شملت ستة وخمسين فأراً تم تعيينها إلى سبع مجموعات، لاختبار آثار 7,8-DHF (5 ملغ/كغ) وANA-12 (1 ملغ/كغ) المعطاة داخل الصفاق لمدة 14 يوماً بالتزامن مع علاج MPTP. أخيراً، التجربة 4 تضمنت اثنين وثلاثين فأراً مقسمة إلى أربع مجموعات لتقييم تأثير β-glucan (100 ملغ/كغ) المعطاة عن طريق الفم لمدة 21 يوماً، مع حدوث نموذج MPTP بعد أسبوع واحد. التدخلات الإضافية شملت إعطاء مادوبار (25 ملغ/كغ) وبراميبيكسول (1 ملغ/كغ) لتقييم آثارها على اضطرابات النوم الناتجة عن MPTP. كما تضمنت الدراسة تصميم تحكم قبل وبعد لتدخلات تريبيوتيرين وANA-12، مع بروتوكولات جرعات محددة لكل علاج.
النتائج
تظهر نتائج الدراسة تغييرات كبيرة في بنية النوم والميكروبيوم المعوي في الفئران المصابة بمرض باركنسون (PD) الناتج عن MPTP. أظهرت الفئران المعالجة بـ MPTP زيادة في اليقظة وانخفاض في نوم حركة العين غير السريعة (NREM) خلال المرحلة المظلمة، بينما لوحظ العكس خلال المرحلة الضوئية، مما يدل على تجزئة النوم. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت مجموعة MPTP فقداناً بنسبة 40% من هيدروكسيلاز التيروزين (TH) في العقدة، وانخفاضاً بنسبة 50% في الألياف TH+ في العقدة، مما يتوافق مع ضعف الأداء الحركي. كشف تحليل الميكروبيوم المعوي عن خلل في التوازن، يتميز بانخفاض وفرة الأجناس المفيدة مثل Akkermansia وEubacterium، إلى جانب زيادة Lactobacillus. ومن الجدير بالذكر أن مستويات حمض البيوتيريك كانت أقل بكثير في الفئران المعالجة بـ MPTP، وكانت وفرتها مرتبطة إيجابياً بمدة نوم NREM.
علاوة على ذلك، أدى إعطاء البيوتيرات الخارجي إلى تحسين اضطرابات النوم والخلل الحركي في الفئران المعالجة بـ MPTP، مما زاد من مدة نوم NREM وانخفض من اليقظة. كانت الآثار المفيدة للبيوتيرات مرتبطة بتنشيط مسار إشارة BDNF-TrkB، كما يتضح من زيادة تعبير BDNF في عدة مناطق من الدماغ وتحسين بنية النوم بعد تنشيط مستقبلات TrkB. ومع ذلك، لم تعكس البيوتيرات الانخفاض في كثافة طاقة نطاق دلتا خلال نوم NREM، مما يشير إلى أن آثارها تتركز بشكل أساسي على الجوانب المرضية لاضطرابات النوم بدلاً من النوم الفسيولوجي الأساسي. بشكل عام، تسلط هذه النتائج الضوء على إمكانيات البيوتيرات كعامل علاجي لاضطرابات النوم المرتبطة بـ PD، مما يستدعي مزيداً من التحقيق في آلياتها الأساسية.
المناقشة
في هذه الدراسة، بحث المؤلفون في آثار البيوتيرات على الالتهاب العصبي واضطرابات النوم في نموذج فأر لمرض باركنسون (PD) الناتج عن MPTP. وجدوا أن البيوتيرات تخفف الالتهاب العصبي من خلال مسار إشارة BDNF-TrkB، كما يتضح من انخفاض تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية في مناطق الدماغ الرئيسية المرتبطة بتنظيم النوم، بما في ذلك العقدة، المادة السوداء، الوطاء، والمهاد. أدى العلاج بالبيوتيرات إلى انخفاض في السيتوكينات المسببة للالتهاب TNF-α وIL-1β، مما يشير إلى دورها في تخفيف الاستجابات الالتهابية العصبية التي تعطل بنية النوم. علاوة على ذلك، أظهرت الدراسة أن مكملات البيوتيرات استعادة أنماط النوم في الفئران المعالجة بـ MPTP، مما زاد من اليقظة الليلية الإجمالية ونوم NREM النهاري مع تقليل تجزئة النوم.
بالإضافة إلى ذلك، استكشفت الأبحاث إمكانيات البيتا-غلوكان المستخرج من الخميرة كمواد حيوية تحاكي آثار البيوتيرات. حسنت البيتا-غلوكان السلوك الحركي وبنية النوم في الفئران المعالجة بـ MPTP، مما زاد من تعبير TH وBDNF وعزز فسفرة TrkB، مماثلة للبيوتيرات. تسلط النتائج الضوء على أهمية البيوتيرات المستمدة من الميكروبيوم المعوي في إدارة اضطرابات النوم المرتبطة بـ PD وتقترح أن استهداف الميكروبيوم المعوي قد يكون طريقاً علاجياً واعداً. يؤكد المؤلفون على الحاجة إلى مزيد من الدراسات لتوضيح الآليات التي تؤثر بها البيوتيرات على مسار BDNF-TrkB ولتأكيد الأهمية السريرية لهذه النتائج في علاج اضطرابات النوم في PD.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41531-025-01029-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40537481
Publication Date: 2025-06-19
Author(s): Wen-Xiang Duan et al.
Primary Topic: Biochemical Analysis and Sensing Techniques
Methods
The methods employed in this research involved a series of experiments utilizing mice to investigate the effects of various treatments on MPTP-induced conditions. In Experiment 1, eighteen mice were divided into a control group and an MPTP group, with the latter receiving 30 mg/kg MPTP via intraperitoneal injection for seven days. Experiment 2 expanded the study to thirty-six mice, divided into four groups: control, MPTP, butyrate (B), and MPTP + butyrate (MPTP + B), where butyrate was administered at 100 mg/kg orally for 21 days, following a week of MPTP treatment.
Experiment 3 included fifty-six mice assigned to seven groups, testing the effects of 7,8-DHF (5 mg/kg) and ANA-12 (1 mg/kg) administered intraperitoneally for 14 days alongside MPTP treatment. Finally, Experiment 4 involved thirty-two mice divided into four groups to assess the impact of β-glucan (100 mg/kg) administered orally for 21 days, with MPTP modeling occurring after one week. Additional interventions included the administration of Madopar (25 mg/kg) and pramipexole (1 mg/kg) to evaluate their effects on sleep disturbances induced by MPTP. The study also incorporated a before-and-after control design for tributyrin and ANA-12 interventions, with specific dosing protocols outlined for each treatment.
Results
The results of the study demonstrate significant alterations in sleep architecture and gut microbiota in MPTP-induced Parkinson’s disease (PD) mice. MPTP-treated mice exhibited increased wakefulness and decreased non-rapid eye movement (NREM) sleep during the dark phase, while the opposite was observed during the light phase, indicating sleep fragmentation. Additionally, the MPTP group showed a 40% loss of striatal tyrosine hydroxylase (TH) and a 50% reduction in TH+ fibers in the striatum, correlating with impaired motor performance. Gut microbiota analysis revealed dysbiosis, characterized by reduced abundance of beneficial genera such as Akkermansia and Eubacterium, alongside increased Lactobacillus. Notably, butanoic acid levels were significantly lower in MPTP-treated mice, and its abundance positively correlated with NREM sleep duration.
Furthermore, exogenous butyrate administration improved sleep disturbances and motor dysfunction in MPTP-treated mice, enhancing NREM sleep duration and reducing wakefulness. The beneficial effects of butyrate were linked to the activation of the BDNF-TrkB signaling pathway, as evidenced by increased BDNF expression in multiple brain regions and improved sleep architecture following TrkB receptor activation. However, butyrate did not reverse the reduction in delta band power density during NREM sleep, suggesting that its effects are primarily on the pathological aspects of sleep disturbances rather than baseline physiological sleep. Overall, these findings highlight the potential of butyrate as a therapeutic agent for sleep disorders associated with PD, warranting further investigation into its underlying mechanisms.
Discussion
In this study, the authors investigated the effects of butyrate on neuroinflammation and sleep disturbances in a mouse model of Parkinson’s disease (PD) induced by MPTP. They found that butyrate mitigates neuroinflammation through the BDNF-TrkB signaling pathway, as evidenced by reduced activation of microglia and astrocytes in key brain regions associated with sleep regulation, including the striatum, substantia nigra, hypothalamus, and thalamus. The treatment with butyrate led to a decrease in pro-inflammatory cytokines TNF-α and IL-1β, suggesting its role in alleviating neuroinflammatory responses that disrupt sleep architecture. Furthermore, the study demonstrated that butyrate supplementation restored sleep patterns in MPTP-treated mice, increasing total nighttime wakefulness and daytime NREM sleep while reducing sleep fragmentation.
Additionally, the research explored the potential of yeast-β-glucan as a prebiotic that mimics butyrate’s effects. Yeast-β-glucan improved motor behavior and sleep structure in MPTP mice, enhancing the expression of TH and BDNF and promoting TrkB phosphorylation, similar to butyrate. The findings highlight the importance of gut microbiota-derived butyrate in managing PD-related sleep disorders and suggest that targeting the gut microbiome could be a promising therapeutic avenue. The authors emphasize the need for further studies to elucidate the mechanisms by which butyrate influences the BDNF-TrkB pathway and to validate the clinical relevance of these findings for treating sleep disturbances in PD.