DOI: https://doi.org/10.3389/fnut.2026.1775964
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41788687
تاريخ النشر: 2026-02-18
المؤلف: Tong Lu وآخرون
الموضوع الرئيسي: دراسات هيكل ووظيفة الحواجز
نظرة عامة
تعتبر الأمراض الوعائية الدماغية، مثل السكتة الدماغية الإقفارية وضعف الإدراك الوعائي، تحديات صحية عالمية كبيرة بسبب محدودية العلاجات الفعالة. وقد أظهر الكيرسيتين، وهو فلافونول غذائي، وعدًا كعامل واقٍ عصبي، حيث يعمل من خلال آليات متعددة لتعزيز إصلاح الأوعية الدموية والحماية العصبية. تسلط هذه المراجعة الضوء على قدرة الكيرسيتين على تعزيز الدفاعات المضادة للأكسدة عبر محور العامل النووي E2 المرتبط بالعامل 2/أكسيد الهيما-1، وتثبيط المسارات المؤيدة للالتهابات، والحفاظ على سلامة حاجز الدم في الدماغ. بالإضافة إلى ذلك، يدعم الكيرسيتين صحة الأعصاب من خلال تثبيط الموت الخلوي المبرمج، وتعزيز استقطاب الخلايا الدبقية الصغيرة، وزيادة اللدونة المشبكية، بينما يحمي أيضًا الميتوكوندريا وينظم توازن الكالسيوم.
على الرغم من إمكانياته، فإن التطبيق السريري للكيرسيتين يعيقه انخفاض التوافر الحيوي والتحديات في عبور حاجز الدم في الدماغ. لمعالجة هذه القضايا، يتم استكشاف أنظمة توصيل مبتكرة، مثل الحويصلات الدهنية والجزيئات النانوية، لتحسين استهداف الدماغ والتوافر الحيوي. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على تعزيز أنماط النظام الغذائي الغنية بالفلافونويد وتطوير تركيبات متقدمة تم التحقق منها من خلال تجارب سريرية صارمة لتحديد الجرعات الفعالة وملفات السلامة. في النهاية، بينما يحمل الكيرسيتين وعدًا للتدخل في الأمراض الوعائية الدماغية، فإن التغلب على قيود التوافر الحيوي وتوليد أدلة سريرية قوية أمران حاسمان لترجمته الناجحة إلى الممارسة السريرية.
مقدمة
تشكل الأمراض الوعائية الدماغية، وخاصة السكتة الدماغية الإقفارية، تحديات كبيرة للصحة العامة، حيث تعد من المساهمين الرئيسيين في الوفيات والإعاقات طويلة الأمد لدى البالغين. تشمل الفيزيولوجيا المرضية للسكتة الدماغية الإقفارية عمليات معقدة مثل استنفاد الطاقة، والإثارة السامة، والإجهاد التأكسدي، والاستجابات الالتهابية، مما يؤدي إلى موت الخلايا العصبية. العلاجات الحالية، بما في ذلك التحلل الخثاري الوريدي واستئصال الخثرة الميكانيكي، محدودة بسبب قيود زمنية صارمة وغالبًا ما تترك الناجين مع إعاقات مدمرة. بالإضافة إلى ذلك، فإن ضعف الإدراك الوعائي (VCI)، الذي يشمل مجموعة من العجز الإدراكي المرتبط بالأحداث الوعائية الدماغية، في تزايد مع تقدم السكان في السن ويفتقر إلى خيارات علاجية فعالة.
لقد ظهر الكيرسيتين، وهو بوليفينول غذائي شائع، كمرشح واعد للوقاية من الأمراض الوعائية الدماغية وإدارتها بسبب خصائصه الدوائية المتنوعة، بما في ذلك التأثيرات المضادة للأكسدة والواقية للعصب. تشير الدراسات ما قبل السريرية إلى أن الكيرسيتين يمكن أن يقلل من حجم الاحتشاء، ويخفف من الالتهاب العصبي، ويعزز الوظيفة العصبية من خلال تعديل مسارات الإشارة المختلفة. ومع ذلك، فإن تطبيقه السريري يعيقه انخفاض التوافر الحيوي الفموي والتحديات في اختراق حاجز الدم في الدماغ. تهدف هذه المراجعة إلى توضيح آليات الحماية متعددة الأهداف للكيرسيتين، ومعالجة الحواجز أمام ترجمته السريرية، واقتراح استراتيجيات غذائية مستقبلية وابتكارات تكنولوجية لتعزيز إمكاناته العلاجية في الأمراض الوعائية الدماغية.
الطرق
تناقش هذه الفقرة التحديات المتعلقة بترجمة أبحاث الكيرسيتين من الإعدادات التجريبية إلى التطبيقات السريرية بسبب الفروق الكبيرة في التركيزات الفسيولوجية القابلة للتحقيق مقابل تلك المستخدمة في الدراسات الدوائية. بعد تناول الأطعمة أو المكملات الغنية بالكيرسيتين، تتراوح تركيزات البلازما القصوى من 0.2 إلى 2.3 ميكرومول/لتر، مع كون الأجليكون الحر يشكل أقل من 5% من هذا المجموع. بالمقابل، تستخدم الدراسات الحيوانية التي تظهر حماية وعائية دماغية ملحوظة عادةً جرعات داخل الصفاق تؤدي إلى تركيزات بلازما تتراوح بين 30-100 ميكرومول/لتر، وهي أعلى بكثير من تلك التي يتم الحصول عليها من خلال الاستهلاك الفموي. علاوة على ذلك، يخضع الكيرسيتين لعملية استقلاب واسعة في المرحلة الثانية، مما يؤدي إلى مستقلبات تمتلك فقط 15-30% من قدرة الأجليكون المضادة للأكسدة وفعالية منخفضة في تثبيط NF-κB.
على الرغم من هذه القيود، تشير الأدلة الناشئة إلى أن مستقلبات الكيرسيتين قد تحتفظ بالنشاط البيولوجي من خلال مسارات بديلة، مثل تثبيط أكسيد NADPH وإظهار اختراق معزز لحاجز الدم في الدماغ (BBB). وهذا يشير إلى أن التأثيرات المفيدة للكيرسيتين الغذائي قد تنشأ من آليات مختلفة عن تلك التي لوحظت في سياقات تجريبية بجرعات عالية، وقد تشمل التأثيرات المضادة للالتهابات المزمنة، أو التغيرات الجينية، أو تعديل الميكروبيوم المعوي. يدعو المؤلفون إلى أن تركز الأبحاث المستقبلية على نطاقات التركيز ذات الصلة الفسيولوجية واستكشاف التأثيرات التراكمية لمستقلبات الكيرسيتين على صحة الأوعية الدموية الدماغية.
المناقشة
تسلط فقرة المناقشة في ورقة البحث الضوء على التأثيرات المتعددة الأوجه للكيرسيتين الواقية للعصب في سياق إصابة الإقفار/إعادة التروية. يعزز الكيرسيتين نظام الدفاع المضاد للأكسدة من خلال تنشيط مسار إشارة العامل النووي E2 المرتبط بالعامل 2 (Nrf2)، مما يعزز التعبير عن الإنزيمات المضادة للأكسدة الرئيسية مثل أكسيد الهيما-1 (HO-1). لا يقلل هذا التنشيط من الإجهاد التأكسدي فحسب، بل يحمي أيضًا خلايا البطانة ويحافظ على سلامة حاجز الدم في الدماغ (BBB). بالإضافة إلى ذلك، يظهر الكيرسيتين خصائص مضادة للالتهابات بشكل كبير من خلال تثبيط مسار إشارة مستقبلات Toll-like 4 (TLR4) والإنزيم NLRP3، مما يخفف من التهاب البطانة ويعزز التحول من حالات الخلايا الدبقية الصغيرة المؤيدة للالتهابات M1 إلى حالات مضادة للالتهابات M2.
علاوة على ذلك، يثبت الكيرسيتين السلامة الهيكلية لحاجز الدم في الدماغ من خلال تثبيط ميتالوبروتيناز المصفوفة، وخاصة MMP-9، وتعزيز التعبير عن بروتينات الوصل الضيقة مثل zonula occluden-1 (ZO-1) و Claudin-5. تمتد تأثيراته الواقية للعصب إلى منع الموت الخلوي العصبي من خلال تعديل مسار إشارة PI3K/Akt وتعزيز نظام الثيوريدوكسين. يدعم الكيرسيتين أيضًا اللدونة المشبكية ويعزز تكوين الأوعية، مما يساهم في التعافي العصبي على المدى الطويل. على الرغم من النتائج الواعدة في الدراسات ما قبل السريرية، تواجه ترجمة الكيرسيتين إلى الممارسة السريرية تحديات تتعلق بالتوافر الحيوي والحاجة إلى تجارب سريرية صارمة لتحديد فعاليته وسلامته في السكان البشر. يجب أن تركز الاستراتيجيات المستقبلية على أنظمة توصيل مبتكرة لتعزيز الإمكانات العلاجية للكيرسيتين في الأمراض الوعائية الدماغية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fnut.2026.1775964
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41788687
Publication Date: 2026-02-18
Author(s): Tong Lu et al.
Primary Topic: Barrier Structure and Function Studies
Overview
Cerebrovascular diseases, such as ischemic stroke and vascular cognitive impairment, pose significant global health challenges due to limited effective treatments. Quercetin, a dietary flavonol, has shown promise as a neuroprotective agent, acting through multiple mechanisms to promote vascular repair and neuroprotection. This review highlights quercetin’s ability to enhance antioxidant defenses via the nuclear factor E2-related factor 2/heme oxygenase-1 axis, inhibit pro-inflammatory pathways, and maintain blood-brain barrier integrity. Additionally, quercetin supports neural health by inhibiting apoptosis, promoting microglial polarization, and enhancing synaptic plasticity, while also protecting mitochondria and regulating calcium homeostasis.
Despite its potential, quercetin’s clinical application is hindered by low bioavailability and challenges in crossing the blood-brain barrier. To address these issues, innovative delivery systems, such as liposomes and nanoparticles, are being explored to improve brain targeting and bioavailability. Future research should focus on promoting flavonoid-rich dietary patterns and developing advanced formulations validated through rigorous clinical trials to establish effective dosages and safety profiles. Ultimately, while quercetin holds promise for cerebrovascular disease intervention, overcoming bioavailability limitations and generating robust clinical evidence are crucial for its successful translation into clinical practice.
Introduction
Cerebrovascular diseases, particularly ischemic stroke, pose significant public health challenges, being major contributors to mortality and long-term disability in adults. The pathophysiology of ischemic stroke involves complex processes such as energy depletion, excitotoxicity, oxidative stress, and inflammatory responses, leading to neuronal death. Current treatments, including intravenous thrombolysis and mechanical thrombectomy, are limited by strict time constraints and often leave survivors with debilitating impairments. Additionally, vascular cognitive impairment (VCI), which encompasses a range of cognitive deficits linked to cerebrovascular events, is on the rise with aging populations and lacks effective therapeutic options.
Quercetin, a prevalent dietary polyphenol, has emerged as a promising candidate for preventing and managing cerebrovascular diseases due to its diverse pharmacological properties, including antioxidant and neuroprotective effects. Preclinical studies indicate that quercetin can reduce infarct volume, mitigate neuroinflammation, and enhance neurological function by modulating various signaling pathways. However, its clinical application is hindered by low oral bioavailability and challenges in penetrating the blood-brain barrier. This review aims to elucidate quercetin’s multi-target protective mechanisms, address the barriers to its clinical translation, and propose future dietary strategies and technological innovations to enhance its therapeutic potential in cerebrovascular diseases.
Methods
The section discusses the challenges of translating quercetin research from experimental settings to clinical applications due to significant differences in achievable physiological concentrations versus those used in pharmacological studies. Following the intake of quercetin-rich foods or supplements, peak plasma concentrations range from 0.2 to 2.3 μmol/L, with the free aglycone constituting less than 5% of this total. In contrast, animal studies that show notable cerebrovascular protection typically utilize intraperitoneal doses that yield plasma concentrations of 30-100 μmol/L, which are substantially higher than those attained through oral consumption. Furthermore, quercetin undergoes extensive phase II metabolism, resulting in metabolites that possess only 15-30% of the aglycone’s antioxidant capacity and diminished efficacy in inhibiting NF-κB.
Despite these limitations, emerging evidence indicates that quercetin metabolites may retain biological activity through alternative pathways, such as inhibiting NADPH oxidase and demonstrating enhanced blood-brain barrier (BBB) penetration. This suggests that the beneficial effects of dietary quercetin may arise from mechanisms distinct from those observed in high-dose experimental contexts, potentially involving chronic anti-inflammatory effects, epigenetic changes, or modulation of the gut microbiome. The authors advocate for future research to focus on physiologically relevant concentration ranges and to explore the cumulative effects of quercetin metabolites on cerebrovascular health.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the multifaceted neuroprotective effects of quercetin in the context of ischemia/reperfusion injury. Quercetin enhances the antioxidant defense system by activating the nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2) signaling pathway, which promotes the expression of key antioxidant enzymes such as heme oxygenase-1 (HO-1). This activation not only reduces oxidative stress but also protects endothelial cells and maintains blood-brain barrier (BBB) integrity. Additionally, quercetin exhibits significant anti-inflammatory properties by inhibiting the Toll-like receptor 4 (TLR4) signaling pathway and the NLRP3 inflammasome, thereby mitigating endothelial inflammation and promoting a shift from pro-inflammatory M1 to anti-inflammatory M2 microglial states.
Furthermore, quercetin stabilizes the structural integrity of the BBB by inhibiting matrix metalloproteinases, particularly MMP-9, and promoting the expression of tight junction proteins like zonula occluden-1 (ZO-1) and Claudin-5. Its neuroprotective effects extend to preventing neuronal apoptosis through modulation of the PI3K/Akt signaling pathway and enhancing the thioredoxin system. Quercetin also supports synaptic plasticity and promotes angiogenesis, contributing to long-term neurological recovery. Despite its promising preclinical findings, the translation of quercetin into clinical practice faces challenges related to bioavailability and the need for rigorous clinical trials to establish its efficacy and safety in human populations. Future strategies should focus on innovative delivery systems to enhance quercetin’s therapeutic potential in cerebrovascular diseases.