DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-93683-1
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40087360
تاريخ النشر: 2025-03-14
المؤلف: Doni Dermawan وآخرون
الموضوع الرئيسي: الببتيدات المضادة للميكروبات والأنشطة
نظرة عامة
يكشف التحليل الحسابي للببتيدات المضادة للميكروبات (AMPs) التي تستهدف مستقبلات رئيسية مرتبطة بأمراض القلب والأوعية الدموية المرتبطة بالعدوى (CVDs) عن نتائج مهمة تتعلق بقدراتها على الارتباط واستقرارها. أظهرت محاكاة التفاعل الجزيئي والديناميكي أن Tachystatin وThermolysin وPleurocidin وSubtilisin A أظهرت تفاعلات ملائمة مع مستقبلات مثل ACE2 وCRP وMMP9 وNLRP3 وTLR4، متفوقة على المثبط القياسي DX600. ومن الجدير بالذكر أن Tachystatin أظهرت ارتباطًا قويًا وثابتًا عبر عدة مستقبلات، وخاصة ACE2 وMMP9، مدعومة بنتائج HADDOCK المواتية وطاقة الارتباط.
كما أظهرت Thermolysin وPleurocidin أيضًا ملفات تفاعل واعدة واستقرار ضمن مجمعات مستقبلات مختلفة، بينما أظهرت Subtilisin A خصائص ارتباط قوية مع CRP وNLRP3 وTLR4. يبرز تحليل مكونات الطاقة والاتصالات بين الجزيئات والروابط الهيدروجينية الإمكانيات الكبيرة لهذه AMPs في تعطيل مسارات العدوى المعتمدة على المستقبلات. ومع ذلك، يؤكد المؤلفون على ضرورة إجراء مزيد من التحقق التجريبي، بما في ذلك الدراسات في المختبر والدراسات السريرية السابقة، لتأكيد الفعالية العلاجية لهذه AMPs في الوقاية من وعلاج CVDs المرتبطة بالعدوى والالتهاب. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على تحويل هذه النتائج الحسابية إلى تطبيقات سريرية عملية.
مقدمة
توضح مقدمة هذه الورقة البحثية العلاقة المعقدة ذات الاتجاهين بين العدوى وأمراض القلب والأوعية الدموية (CVDs)، مع تسليط الضوء على كيفية أن العدوى يمكن أن تؤدي إلى تفاقم CVDs من خلال آليات مثل الالتهاب الجهازي واضطراب المناعة. تم ربط مسببات الأمراض، بما في ذلك الفيروسات التنفسية والبكتيريا، بزيادة مخاطر الإصابة بالنوبات القلبية وتصلب الشرايين، بشكل أساسي من خلال تنشيط الجهاز المناعي الفطري والانفلامازوم NLRP3، الذي يعزز إفراز السيتوكينات المسببة للالتهاب مثل IL-1β. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت تفاعل فيروس SARS-CoV-2 مع إنزيم تحويل الأنجيوتنسين 2 (ACE2) أنه يؤدي إلى مضاعفات قلبية وعائية كبيرة.
تؤكد الورقة على التحديات المرتبطة بالعلاجات المضادة للميكروبات التقليدية، مثل مقاومة المضادات الحيوية والنتائج السلبية القلبية الوعائية المرتبطة بالاستخدام طويل الأمد للمضادات الحيوية. استجابةً لذلك، تقترح الدراسة استكشاف الببتيدات المضادة للميكروبات (AMPs) كبديل واعد، نظرًا لآليتها الفريدة في تعطيل الأغشية الميكروبية وانخفاض ميلها لتطوير المقاومة. باستخدام طرق حسابية، بما في ذلك التفاعل الجزيئي ومحاكاة الديناميكا الجزيئية، تهدف الدراسة إلى التحقيق في تفاعلات الارتباط للببتيدات المضادة للميكروبات مع المستقبلات الرئيسية المعنية في CVDs المرتبطة بالعدوى، مما يمهد الطريق لعلاجات جديدة تعتمد على الببتيدات تستهدف كل من العدوى الميكروبية ومسارات الالتهاب التي تدفع تقدم CVD.
الطرق
توضح قسم “المواد والطرق” تصميم التجربة والإجراءات المستخدمة في الدراسة. يتناول اختيار المواد، بما في ذلك الكواشف والمعدات المحددة المستخدمة، بالإضافة إلى البروتوكولات المتبعة لضمان قابلية التكرار وموثوقية النتائج. تشمل المنهجية كل من الأساليب النوعية والكمية، مع تسليط الضوء على التحليلات الإحصائية التي تم إجراؤها لتفسير البيانات.
بالإضافة إلى ذلك، قد يصف القسم تقنيات أخذ العينات، والضوابط التجريبية، وأي ظروف محددة تم إجراء التجارب تحتها. تعتبر هذه النظرة الشاملة ضرورية لفهم صلاحية النتائج وتسمح بإمكانية تكرارها من قبل باحثين آخرين في هذا المجال.
النتائج
تكشف النتائج من محاكاة التفاعل الجزيئي والديناميكا عن تفاعلات كبيرة بين الببتيدات المضادة للميكروبات (AMPs) والمستقبلات المرتبطة بأمراض القلب والأوعية الدموية المرتبطة بالعدوى (CVDs). تحدد الدراسة عدة AMPs، بما في ذلك Tachystatin وThermolysin وPleurocidin وSubtilisin A، التي تظهر قدرات ارتباط قوية مع مستقبلات رئيسية مثل ACE2 وMMP9 وCRP وNLRP3 وTLR4. تدعم هذه التفاعلات نتائج HADDOCK المواتية وطاقة الارتباط، مما يبرز إمكانيات AMPs كعوامل علاجية ويعزز فهمنا لآليات ارتباطها مقارنة بالمثبطات التقليدية.
من بين الببتيدات التي تم تحليلها، أظهرت Tachystatin وThermolysin خصائص ارتباط ملحوظة، مما يشير إلى فعاليتها المحتملة في التطبيقات العلاجية. تم قياس قدرات الارتباط لمختلف AMPs، مع نتائج ملحوظة تشير إلى فعاليتها مقارنة بمثبط قياسي، مما يبرز وعد هذه الببتيدات في سياق علاج CVD. بشكل عام، تسهم النتائج في تقديم رؤى قيمة حول دور AMPs في تعديل تفاعلات المستقبلات وإمكاناتها كاستراتيجيات علاجية جديدة.
المناقشة
تقدم قسم المناقشة في الورقة البحثية نتائج من محاكاة التفاعل الجزيئي للببتيدات المضادة للميكروبات (AMPs) وتفاعلاتها مع المستقبلات المرتبطة بأمراض القلب والأوعية الدموية المرتبطة بالعدوى (CVDs). استخدمت التحليل نظام تسجيل HADDOCK لتقييم أوضاع الارتباط، مع مؤشرات طاقة الارتباط الحرة التي تشير إلى قوة التفاعلات. ومن الجدير بالذكر أن Tachystatin ظهرت كـ AMP بارز، حيث أظهرت قدرة ارتباط فائقة مع ACE2 وMMP9، محققة نتائج HADDOCK تبلغ -102.0 ± 3.7 a.u. و-136.4 ± 3.4 a.u. على التوالي، بالإضافة إلى طاقات ارتباط تبلغ -10.7 kcal/mol و-12.2 kcal/mol. كما أظهرت AMPs الأخرى، بما في ذلك Thermolysin وPleurocidin وSubtilisin A، خصائص ارتباط قوية عبر مستقبلات مختلفة، مما يشير إلى إمكانياتها كعوامل علاجية في الوقاية من العدوى المرتبطة بـ CVD.
كشف تحليل مصفوفة الارتباط أن تفاعلات محددة في مواقع بقايا المستقبلات تؤثر بشكل كبير على قدرات ارتباط AMPs، مما يبرز أهمية تحسين التفاعلات الكهروستاتيكية وتفاعلات فان دير فالس من أجل تعزيز الاستقرار. على سبيل المثال، أظهرت طاقة فان دير فالس ارتباطًا إيجابيًا معتدلًا مع طاقة الارتباط في مجمعات ACE2 (r = 0.68)، مما يشير إلى دورها الحاسم في استقرار تفاعلات AMP-المستقبل. تختتم الدراسة بأن الخصائص الفائقة للارتباط والاستقرار لهذه AMPs، وخاصة Tachystatin وThermolysin وPleurocidin وSubtilisin A، تجعلها مرشحة واعدة للتدخلات العلاجية المستهدفة ضد CVDs المرتبطة بالعدوى، مما قد يتفوق على المثبطات التقليدية مثل DX600. تؤكد النتائج على ضرورة تحسين تصميم AMPs لتعزيز تخصصها وفعاليتها في التطبيقات السريرية.
القيود
يمتلك استكشاف تفاعلات الببتيد-المستقبلات آثارًا سريرية كبيرة لتطوير العلاجات المستهدفة والطب الدقيق، خاصة في إدارة أمراض القلب والأوعية الدموية من خلال آليات مثل تثبيط ميتالوبروتيناز المصفوفة (MMPs) وتعديل إنزيم تحويل الأنجيوتنسين 2 (ACE2). ومع ذلك، فإن عدة قيود تعيق فعالية العلاجات المعتمدة على الببتيدات. التحدي الرئيسي هو استقرار الببتيدات في الظروف الفسيولوجية، حيث إنها عرضة للتحلل السريع بواسطة الإنزيمات البروتينية، مما يقلل من إمكانياتها العلاجية. تعتبر الاستراتيجيات لتعزيز استقرار الببتيدات، مثل التعديلات الكيميائية أو التدوير، ضرورية لتحسين مقاومتها للتحلل الإنزيمي والحفاظ على تركيزات فعالة في مواقع الهدف.
بالإضافة إلى ذلك، بينما تظهر الببتيدات المضادة للميكروبات (AMPs) مثل Tachystatin وPleurocidin قدرات ارتباط واستقرار فائقة مقارنة بالمثبطات القياسية، فإن تحويل هذه النتائج إلى تطبيقات سريرية لا يزال معقدًا. إن إمكانية حدوث استجابات مناعية سلبية تجاه العلاجات الببتيدية والتكاليف العالية المرتبطة بتطويرها تعقد استخدامها على نطاق واسع. لذلك، فإن البحث المستمر أمر حيوي لمعالجة هذه القيود وتحسين التطبيق السريري للعلاجات المعتمدة على الببتيدات، مما يضمن قدرتها على استهداف مسارات بيولوجية محددة مع تقليل الآثار الجانبية غير المستهدفة وتعزيز نتائج المرضى.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-93683-1
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40087360
Publication Date: 2025-03-14
Author(s): Doni Dermawan et al.
Primary Topic: Antimicrobial Peptides and Activities
Overview
The computational analysis of antimicrobial peptides (AMPs) targeting key receptors implicated in infection-related cardiovascular diseases (CVDs) reveals significant findings regarding their binding affinities and stability. Molecular docking and dynamics simulations indicated that Tachystatin, Thermolysin, Pleurocidin, and Subtilisin A exhibited favorable interactions with receptors such as ACE2, CRP, MMP9, NLRP3, and TLR4, outperforming the standard inhibitor DX600. Notably, Tachystatin demonstrated strong and consistent binding across multiple receptors, particularly ACE2 and MMP9, supported by favorable HADDOCK scores and binding energies.
Thermolysin and Pleurocidin also showed promising interaction profiles and stability within various receptor complexes, while Subtilisin A exhibited robust binding characteristics with CRP, NLRP3, and TLR4. The analysis of energy components, intermolecular contacts, and hydrogen bonds further underscores the potential of these AMPs to disrupt receptor-mediated infection pathways. However, the authors emphasize the necessity for further experimental validation, including in vitro and preclinical studies, to confirm the therapeutic efficacy of these AMPs in preventing and treating CVDs associated with infection and inflammation. Future research should focus on translating these computational findings into practical clinical applications.
Introduction
The introduction of this research paper elucidates the intricate bidirectional relationship between infections and cardiovascular diseases (CVDs), highlighting how infections can both precipitate and exacerbate CVDs through mechanisms such as systemic inflammation and immune dysregulation. Pathogens, including respiratory viruses and bacteria, have been linked to increased risks of myocardial infarction and atherosclerosis, primarily through the activation of the innate immune system and the NLRP3 inflammasome, which promotes the secretion of pro-inflammatory cytokines like IL-1β. Additionally, the interaction of the SARS-CoV-2 virus with angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) has been shown to lead to significant cardiovascular complications.
The paper emphasizes the challenges associated with traditional antimicrobial therapies, such as antibiotic resistance and adverse cardiovascular outcomes linked to long-term antibiotic use. In response, the study proposes exploring antimicrobial peptides (AMPs) as a promising alternative, given their unique mechanism of disrupting microbial membranes and lower propensity for resistance development. Utilizing in silico methods, including molecular docking and molecular dynamics simulations, the research aims to investigate the binding interactions of AMPs with key receptors involved in infection-related CVDs, potentially paving the way for innovative peptide-based therapies that target both microbial infections and the inflammatory pathways driving CVD progression.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the selection of materials, including specific reagents and equipment used, as well as the protocols followed to ensure reproducibility and reliability of results. The methodology encompasses both qualitative and quantitative approaches, highlighting the statistical analyses performed to interpret the data.
Additionally, the section may describe the sampling techniques, experimental controls, and any specific conditions under which the experiments were conducted. This comprehensive overview is crucial for understanding the validity of the findings and allows for potential replication by other researchers in the field.
Results
The results from the molecular docking and dynamics simulations reveal significant interactions between antimicrobial peptides (AMPs) and receptors associated with infection-related cardiovascular diseases (CVDs). The study identifies several AMPs, including Tachystatin, Thermolysin, Pleurocidin, and Subtilisin A, which exhibit strong binding affinities to key receptors such as ACE2, MMP9, CRP, NLRP3, and TLR4. These interactions are supported by favorable HADDOCK scores and binding energies, underscoring the potential of AMPs as therapeutic agents and enhancing our understanding of their binding mechanisms relative to conventional inhibitors.
Among the peptides analyzed, Tachystatin and Thermolysin demonstrated particularly noteworthy binding characteristics, suggesting their potential efficacy in therapeutic applications. The binding affinities of various AMPs were quantified, with notable scores indicating their effectiveness compared to a standard inhibitor, highlighting the promise of these peptides in the context of CVD treatment. Overall, the findings contribute valuable insights into the role of AMPs in modulating receptor interactions and their potential as novel therapeutic strategies.
Discussion
The discussion section of the research paper presents findings from molecular docking simulations of antimicrobial peptides (AMPs) and their interactions with receptors associated with infection-related cardiovascular diseases (CVDs). The analysis utilized the HADDOCK scoring system to evaluate binding poses, with free binding energy metrics indicating the strength of interactions. Notably, Tachystatin emerged as a standout AMP, demonstrating superior binding affinity with ACE2 and MMP9, achieving HADDOCK scores of -102.0 ± 3.7 a.u. and -136.4 ± 3.4 a.u., respectively, along with binding energies of -10.7 kcal/mol and -12.2 kcal/mol. Other AMPs, including Thermolysin, Pleurocidin, and Subtilisin A, also exhibited strong binding characteristics across various receptors, suggesting their potential as therapeutic agents in preventing CVD-related infections.
The correlation matrix analysis revealed that specific interactions at receptor residue sites significantly influence AMP binding affinities, emphasizing the importance of optimizing electrostatic and van der Waals interactions for enhanced stability. For instance, the van der Waals energy showed a moderate positive correlation with binding energy in ACE2 complexes (r = 0.68), indicating its critical role in stabilizing AMP-receptor interactions. The study concludes that the superior binding properties and stability of these AMPs, particularly Tachystatin, Thermolysin, Pleurocidin, and Subtilisin A, position them as promising candidates for targeted therapeutic interventions against infection-related CVDs, potentially outperforming traditional inhibitors like DX600. The findings underscore the necessity of further optimizing AMP designs to enhance their specificity and efficacy in clinical applications.
Limitations
The exploration of peptide-receptor interactions holds significant clinical implications for the development of targeted therapies and precision medicine, particularly in managing cardiovascular diseases through mechanisms such as the inhibition of matrix metalloproteinases (MMPs) and modulation of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2). However, several limitations hinder the efficacy of peptide-based therapies. A primary challenge is the stability of peptides in physiological conditions, as they are prone to rapid degradation by proteolytic enzymes, which diminishes their therapeutic potential. Strategies to enhance peptide stability, such as chemical modifications or cyclization, are essential to improve their resistance to enzymatic degradation and maintain effective concentrations at target sites.
Additionally, while antimicrobial peptides (AMPs) like Tachystatin and Pleurocidin demonstrate superior binding affinities and stability compared to standard inhibitors, translating these findings into clinical applications remains complex. The potential for adverse immune responses to peptide therapies and the high costs associated with their development further complicate their widespread use. Therefore, ongoing research is crucial to address these limitations and optimize the clinical application of peptide-based therapeutics, ensuring they can effectively target specific biological pathways while minimizing off-target effects and enhancing patient outcomes.