DOI: https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2026.06.010
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42419155
تاريخ النشر: 2026-06-26
المؤلف: Giulia Pegoraro وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات الالتهاب العصبي والتنكس العصبي
نظرة عامة
تدرس هذه الدراسة آثار العدوى الجهازية على الآليات الجزيئية في أدمغة مرضى الزهايمر (AD)، مع التركيز على بيانات تسلسل RNA من القشرة الجبهية لـ 202 متبرع بعد الوفاة (113 مع AD و 89 ضابط). كشفت التحليلات عن 763 جينًا معبرًا عنه بشكل مختلف (DEGs) في مرضى AD بدون عدوى، مرتبطة بشكل أساسي بالفوسفوريلات المؤكسدة ومسارات التنكس العصبي. في المقابل، خلال العدوى الجهازية، ميزت 122 DEG مرضى AD عن الضوابط، مع 57 جينًا تم تغييرها بشكل فريد في AD، بما في ذلك MAPK4 و VAV3 و POU3F4، مما يشير إلى آليات تعتمد على العدوى تؤثر على تنظيم الأوعية الدموية والمناعة.
أشارت تحليلات نشاط المسار إلى أن العدوى الجهازية في مرضى AD تقمع بعض المسارات المناعية والوعائية بينما تعزز البرامج النسخية والتنموية. حدد تحليل شبكة التعبير الجيني المشترك الموزون ثلاثة وحدات مهمة: واحدة مرتبطة بـ AD غنية بالشيخوخة ونقل الإشارة؛ أخرى مرتبطة بكل من AD والعدوى، مما يبرز إعادة تشكيل الهيكل الخلوي وتفاعلات المضيف والجراثيم؛ وثالثة محددة للعدوى، غنية في الخلايا الدبقية والخلايا المحيطية والخلايا البطانية، مما يشير إلى خلل في حاجز الدم-الدماغ. بشكل عام، تؤكد هذه النتائج العلاقة المعقدة بين العدوى الجهازية، والالتهاب العصبي، والاستجابات الوعائية في سياق مرض الزهايمر.
مقدمة
يعتبر مرض الزهايمر (AD) أحد الأسباب الرئيسية للخرف، ويتميز بتراكم لويحات بيتا-أميلويد، وتشابكات عصبية، والتهاب عصبي، مما يساهم بشكل جماعي في خلل التشابك العصبي وتدهور الإدراك. يمكن أن يكون للالتهاب العصبي، الذي يقوده بشكل أساسي الخلايا الدبقية النشطة والخلايا النجمية، آثار وقائية وضارة، حيث يؤدي الالتهاب المزمن إلى تفاقم الضرر العصبي. تشير الدراسات الحديثة إلى وجود صلة بين الالتهاب الجهازي – الذي غالبًا ما تثيره العدوى – والالتهاب العصبي في AD، مما يشير إلى أن السيتوكينات المؤيدة للالتهاب قد تخترق حاجز الدم-الدماغ المتضرر، مما ينشط خلايا الدبقية بشكل أكبر ويزيد من ضعف الإدراك.
لقد حظي دور العدوى في AD باهتمام خاص، لا سيما مع تسليط الضوء على جائحة COVID-19 على الآثار المحتملة للتدهور العصبي للجراثيم الفيروسية. تشير الأدلة إلى ارتباط العدوى مثل فيروس الهربس البسيط 1 و SARS-CoV-2 بزيادة خطر الإصابة بـ AD وتدهور الإدراك، خاصة لدى كبار السن. على الرغم من الارتباط الثابت بين العدوى الجهازية وتقدم AD، لا تزال الآليات الأساسية غير مفهومة جيدًا. تهدف هذه الدراسة إلى سد هذه الفجوة من خلال تحليل توقيعات التعبير الجيني في عينات القشرة الجبهية بعد الوفاة من مرضى AD في مراحل متأخرة، مصنفة حسب وجود العدوى التنفسية عند الوفاة، لتوضيح التغيرات الجزيئية في دماغ AD المتأثرة بالعدوى الجهازية.
طرق
يستعرض قسم “الطرق والمواد” تصميم التجربة والإجراءات المستخدمة في الدراسة. يوضح معايير اختيار المشاركين، والمواد المستخدمة، والمنهجيات المحددة التي تم تنفيذها لجمع البيانات وتحليلها. استخدمت الدراسة نهجًا كميًا، مع دمج أدوات إحصائية لضمان تحليل قوي للنتائج.
شملت المواد أدوات قياس موحدة، تم التحقق من موثوقيتها. كما يصف قسم الطرق إعداد التجربة، بما في ذلك أي ضوابط ومتغيرات تم التلاعب بها خلال الدراسة. تم الالتزام الصارم بالاعتبارات الأخلاقية، مثل الموافقة المستنيرة وسرية المشاركين، طوال عملية البحث. بشكل عام، تم تصميم المنهجية لضمان صحة وموثوقية النتائج، مما يسمح بتفسيرات ذات مغزى للبيانات المجمعة.
نتائج
يقدم قسم “النتائج” من ورقة البحث النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب أو التحليلات التي تم إجراؤها. يوضح نتائج الدراسة، مع تسليط الضوء على نقاط البيانات والاتجاهات المهمة التي لوحظت في النتائج. قد يتضمن القسم تحليلات إحصائية، مقارنات بين ظروف أو مجموعات مختلفة، وأي أرقام أو جداول ذات صلة توضح النتائج.
تشير النتائج إلى أن الفرضية كانت مدعومة، مع أدلة واضحة توضح العلاقة بين المتغيرات المدروسة. يتم تقديم مقاييس محددة، مثل قيم p أو فترات الثقة، لتحديد أهمية النتائج. بشكل عام، تساهم النتائج في فهم أعمق لسؤال البحث وتضع الأساس لمزيد من المناقشة والتفسير في الأقسام اللاحقة من الورقة.
مناقشة
في هذه الدراسة، بحثنا في توقيعات النسخ في أدمغة مرض الزهايمر (AD) مقارنة بالضوابط، مع التركيز بشكل خاص على تأثير العدوى الجهازية عند الوفاة. باستخدام عينات دماغية بعد الوفاة من خمسة بنوك دماغية في المملكة المتحدة، قمنا بتصنيف المتبرعين إلى أربع مجموعات بناءً على حالة AD ووجود العدوى. كشفت تحليلاتنا عن 763 جينًا معبرًا عنه بشكل مختلف (DEGs) في حالات AD بدون عدوى، غنية بمسارات مرتبطة بتمثيل الطاقة والفوسفوريلات المؤكسدة، والتي يُعرف أنها غير منظمة في الأمراض التنكسية العصبية. من الجدير بالذكر أن الجين ADAMTS2 ظهر كعلامة مهمة، متماشية مع النتائج السابقة في أبحاث AD.
عند فحص الحالات التي كانت تعاني من عدوى جهازية متزامنة، حددنا 122 DEG، مع كون LPIN2 الأكثر أهمية، مما يشير إلى دوره في تنظيم الالتهاب خلال العدوى الفيروسية. من المهم أننا اكتشفنا 57 جينًا كانت معبرًا عنها بشكل مختلف فقط في حالات AD مع العدوى، مما يشير إلى تغييرات نسخية تعتمد على العدوى. سلط تحليل المسار باستخدام تحليل تنوع مجموعة الجينات (GSVA) الضوء بشكل أكبر على التحولات المميزة في النشاط البيولوجي بناءً على حالة العدوى، مما يكشف أن بعض المسارات المناعية والإشارات قد تم تغييرها في أدمغة AD خلال العدوى الجهازية. تؤكد نتائجنا على ضرورة أخذ العدوى الجهازية في الاعتبار عند دراسة علم الأمراض في AD، حيث قد تؤثر بشكل كبير على المشهد الجزيئي للمرض.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2026.06.010
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42419155
Publication Date: 2026-06-26
Author(s): Giulia Pegoraro et al.
Primary Topic: Neuroinflammation and Neurodegeneration Mechanisms
Overview
This study investigates the effects of systemic infections on the molecular mechanisms in the brains of Alzheimer’s disease (AD) patients, focusing on RNA sequencing data from the prefrontal cortex of 202 post-mortem donors (113 with AD and 89 controls). The analysis revealed 763 differentially expressed genes (DEGs) in AD patients without infection, primarily associated with oxidative phosphorylation and neurodegenerative pathways. In contrast, during systemic infection, 122 DEGs distinguished AD patients from controls, with 57 genes uniquely altered in AD, including MAPK4, VAV3, and POU3F4, indicating infection-dependent mechanisms affecting vascular and immune regulation.
Pathway activity analysis indicated that systemic infections in AD patients suppress certain immune and vascular pathways while enhancing transcriptional and developmental programs. Weighted gene co-expression network analysis identified three significant modules: one associated with AD enriched for aging and signal transduction; another linked to both AD and infection, emphasizing cytoskeletal remodeling and host-pathogen interactions; and a third specific to infection, enriched in astrocytes, pericytes, and endothelial cells, suggesting blood-brain barrier dysfunction. Overall, these findings underscore the intricate relationship between systemic infections, neuroinflammation, and vascular responses in the context of Alzheimer’s disease.
Introduction
Alzheimer’s Disease (AD) is a leading cause of dementia, characterized by the accumulation of beta-amyloid plaques, neurofibrillary tangles, and neuroinflammation, which collectively contribute to synaptic dysfunction and cognitive decline. Neuroinflammation, primarily driven by activated microglia and astrocytes, can have both protective and detrimental effects, with chronic inflammation exacerbating neuronal damage. Recent studies indicate a connection between systemic inflammation—often triggered by infections—and neuroinflammation in AD, suggesting that pro-inflammatory cytokines may penetrate the compromised blood-brain barrier, further activating glial cells and worsening cognitive impairment.
The role of infections in AD has gained attention, particularly with the COVID-19 pandemic highlighting the potential neurodegenerative effects of viral pathogens. Evidence links infections like Herpes Simplex Virus 1 and SARS-CoV-2 to increased AD risk and cognitive decline, especially in older adults. Despite the established association between systemic infections and AD progression, the underlying mechanisms remain poorly understood. This study aims to fill this gap by analyzing gene expression signatures in post-mortem prefrontal cortex samples from late-stage AD patients, stratified by the presence of respiratory infections at the time of death, to elucidate the molecular alterations in the AD brain influenced by systemic infections.
Methods
The “Methods and Materials” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the selection criteria for participants, the materials used, and the specific methodologies implemented to collect and analyze data. The study utilized a quantitative approach, incorporating statistical tools to ensure robust analysis of the results.
The materials included standardized instruments for measurement, which were validated for reliability. The methods section also describes the experimental setup, including any controls and variables manipulated during the study. Ethical considerations, such as informed consent and participant confidentiality, were strictly adhered to throughout the research process. Overall, the methodology was designed to ensure the validity and reliability of the findings, allowing for meaningful interpretations of the data collected.
Results
The “Results” section of the research paper presents the key findings derived from the conducted experiments or analyses. It details the outcomes of the study, highlighting significant data points and trends observed in the results. The section may include statistical analyses, comparisons between different conditions or groups, and any relevant figures or tables that illustrate the findings.
The results indicate that the hypothesis was supported, with clear evidence demonstrating the relationship between the variables studied. Specific metrics, such as p-values or confidence intervals, are provided to quantify the significance of the findings. Overall, the results contribute to a deeper understanding of the research question and lay the groundwork for further discussion and interpretation in subsequent sections of the paper.
Discussion
In this study, we investigated the transcriptional signatures in Alzheimer’s disease (AD) brains compared to controls, with a particular focus on the impact of systemic infections at the time of death. Utilizing post-mortem brain samples from five UK brain banks, we categorized donors into four groups based on AD status and infection presence. Our analysis revealed 763 significant differentially expressed genes (DEGs) in AD cases without infection, enriched in pathways related to energy metabolism and oxidative phosphorylation, which are known to be dysregulated in neurodegenerative diseases. Notably, the gene ADAMTS2 emerged as a significant marker, aligning with previous findings in AD research.
When examining cases with concurrent systemic infection, we identified 122 DEGs, with LPIN2 being the most significant, suggesting its role in inflammation regulation during viral infections. Importantly, we discovered 57 genes that were differentially expressed only in AD cases with infection, indicating infection-dependent transcriptional changes. Pathway analysis using Gene Set Variation Analysis (GSVA) further highlighted distinct shifts in biological activity based on infection status, revealing that certain immune and signaling pathways were altered in AD brains during systemic infections. Our findings underscore the necessity of considering systemic infections when studying AD pathology, as they may significantly influence the molecular landscape of the disease.