DOI: https://doi.org/10.1136/bmj-2025-085998
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41708152
تاريخ النشر: 2026-02-18
المؤلف: Anders Pretzmann Mikkelsen وآخرون
الموضوع الرئيسي: سن اليأس: التأثيرات الصحية والعلاجات
نظرة عامة
تهدف هذه الدراسة القومية إلى تقييم تأثير العلاج بالهرمونات البديلة في سن اليأس (MHT) على معدل الوفيات بسبب جميع الأسباب بين النساء الدنماركيات المولودات بين عامي 1950 و1977. شملت الدراسة 876,805 امرأة، مع 104,086 (11.9%) قد حصلن على وصفة طبية لـ MHT. بعد متابعة متوسطة لمدة 14.3 سنة، كان معدل الوفيات الإجمالي 5.4%، مع حدوث 54.9 حالة وفاة لكل 10,000 سنة شخص في مجموعة MHT مقارنة بـ 35.5 في المجموعة غير المعرضة. كانت نسبة الخطر المعدلة للوفيات بسبب جميع الأسباب بين مستخدمات MHT 0.96 (95% CI: 0.93 إلى 0.98)، مما يشير إلى عدم وجود زيادة كبيرة في خطر الوفاة المرتبط بـ MHT.
كشفت التحليلات الإضافية أن نسب الخطر المعدلة تختلف حسب مدة استخدام MHT: أقل من سنة (1.01)، 1-2.9 سنوات (0.94)، 3-4.9 سنوات (0.90)، 5-9.9 سنوات (0.89)، وأكثر من 10 سنوات (0.98). ومن الجدير بالذكر، بين النساء اللاتي خضعن لاستئصال المبيض الثنائي بين سن 45 و54، كانت نسبة خطر الوفاة لدى مستخدمات MHT أقل بنسبة 27-34% مقارنة بغير المستخدمات. خلصت الدراسة إلى أن MHT لا تتعلق بزيادة الوفيات، ولم تُلاحظ اختلافات كبيرة في الوفيات المحددة بسبب الأسباب بين المجموعتين.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث الانتقال إلى سن اليأس، الذي يحدث عادةً لدى النساء بين سن 45 و55، والذي يتميز بانخفاض كبير في مستويات الإستروجين. تعاني حوالي 80% من النساء من أعراض سن اليأس، مثل الهبات الساخنة، والتعرق الليلي، وآثار نفسية مثل المزاج المكتئب، لمدة متوسطة تتجاوز سبع سنوات. ومن الجدير بالذكر أن حوالي نصف هؤلاء النساء يسعين للحصول على المساعدة الطبية، مع الإبلاغ عن ثلثهن عن أعراض شديدة. العبء الاقتصادي للبطالة المرتبطة بأعراض سن اليأس كبير، حيث يُقدّر بـ 1.5 مليار جنيه إسترليني سنويًا في المملكة المتحدة.
لقد أظهر العلاج بالهرمونات البديلة في سن اليأس (MHT)، وخاصة العلاجات القائمة على الإستروجين، أنها تخفف هذه الأعراض بشكل فعال. ومع ذلك، انخفض اعتماد MHT على مدى العقدين الماضيين بسبب مخاوف تتعلق بالسلامة، خاصة بعد تجربة مبادرة صحة المرأة في عام 2002، التي شملت أكثر من 16,000 امرأة بعد انقطاع الطمث وتوقفت مبكرًا بسبب مشاكل تتعلق بالسلامة. يبرز هذا الانخفاض في استخدام MHT الحاجة إلى البحث المستمر في العلاجات الآمنة والفعالة لأعراض سن اليأس.
الطرق
تحدد قسم “الطرق” في ورقة البحث التصميم التجريبي والتقنيات التحليلية المستخدمة للتحقيق في سؤال البحث. استخدمت الدراسة نهجًا كميًا، يتضمن تحليلات إحصائية لتقييم البيانات التي تم جمعها من تجارب مختلفة. شملت المنهجيات المحددة تجارب مختبرية محكومة، حيث تم التلاعب بالمتغيرات بشكل منهجي لمراقبة آثارها على النتائج المعنية.
شملت جمع البيانات مقاييس نوعية وكمية، مما يضمن فهمًا شاملاً للظواهر قيد الدراسة. تم إجراء التحليل باستخدام برامج إحصائية متقدمة، مما سهل تطبيق الاختبارات المناسبة لتحديد أهمية النتائج. تم اشتقاق النتائج الرئيسية من هذه التحليلات، مما يوفر رؤى حول العلاقات بين المتغيرات التي تم فحصها. بشكل عام، كانت الطرق المستخدمة قوية ومناسبة لمعالجة أهداف البحث، مما ساهم في موثوقية النتائج.
النتائج
في هذه الدراسة الواسعة التي شملت 876,805 امرأة دنماركية مولودة بين عامي 1950 و1977، تم فحص العلاقة بين العلاج بالهرمونات البديلة في سن اليأس (MHT) والوفيات على المدى الطويل على مدى متابعة متوسطة لمدة 14.3 سنة. بحلول نهاية الدراسة، حصل 11.9% من المشاركات على وصفة طبية واحدة على الأقل لـ MHT، مع أنماط استخدام تختلف بشكل كبير حسب مجموعة الميلاد. ومن الجدير بالذكر أن نسبة النساء اللاتي تتراوح أعمارهن بين 55 عامًا مع استخدام MHT في الماضي أو الحاضر انخفضت من 27.0% (2004-2006) إلى 9.7% (2021-2023). كانت التركيبات الأكثر استخدامًا من MHT هي الإستراديول المدمج مع نوريثيستيرون أسيتات، مع مدة استخدام متوسطة تبلغ 1.7 سنة.
أشارت النتائج إلى عدم وجود زيادة كبيرة في الوفيات المرتبطة باستخدام MHT، مع نسبة خطر معدلة تبلغ 1.06 (95% CI 0.94 إلى 1.19) في تحليل الأشقاء. ومع ذلك، عانت النساء اللاتي خضعن لاستئصال المبيض الثنائي بين سن 45 و54 واستخدمن MHT من انخفاض بنسبة 27-34% في خطر الوفاة. كشفت التحليلات المتدرجة أن التركيبات الجلدية لـ MHT وبدء العلاج في سن 52 أو أكبر كانت مرتبطة بمعدلات وفيات أقل. بشكل عام، لم تجد الدراسة أدلة كبيرة على زيادة الوفيات بسبب جميع الأسباب المرتبطة بـ MHT، على الرغم من أنه يُنصح بالحذر في تفسير هذه النتائج، خاصة فيما يتعلق بالاستخدام طويل الأمد وأسباب الوفيات المحددة.
المناقشة
في هذه الدراسة القومية، بحث المؤلفون في العلاقة بين العلاج بالهرمونات البديلة في سن اليأس (MHT) والوفيات بين النساء الدنماركيات اللاتي تتراوح أعمارهن بين 45 عامًا وما فوق، مع التركيز بشكل خاص على أولئك اللاتي خضعن لاستئصال المبيض الثنائي بين سن 45 و54. وجدت الدراسة أن MHT لم تكن مرتبطة بزيادة الوفيات بشكل عام؛ في الواقع، كانت مرتبطة بانخفاض بنسبة 27-34% في الوفيات للنساء اللاتي خضعن لاستئصال المبيض في هذه الفئة العمرية. لم تُلاحظ اختلافات كبيرة في الوفيات القلبية الوعائية أو الوفيات المحددة بسبب السرطان بين مستخدمات MHT وغير المستخدمات، مما يتحدى النتائج السابقة التي اقترحت زيادة مخاطر الإصابة بسرطان الثدي والأحداث القلبية الوعائية المرتبطة بـ MHT.
تتوافق النتائج مع الدراسات السابقة، مثل مبادرة صحة المرأة، التي أفادت بعدم وجود زيادة كبيرة في الوفيات بين مستخدمات MHT. ومع ذلك، توسع هذه الدراسة في الأبحاث السابقة من خلال فحص أشكال مختلفة من MHT وآثارها على مجموعات فرعية مختلفة، بما في ذلك النساء بعد استئصال المبيض. تدعم النتائج الإرشادات الحالية التي توصي بـ MHT للنساء اللاتي يعانين من أعراض سن اليأس المتوسطة إلى الشديدة، مع التأكيد على الفوائد المحتملة لـ MHT في تحسين معدلات البقاء على قيد الحياة بين النساء اللاتي خضعن لاستئصال المبيض. يدعو المؤلفون إلى مزيد من البحث لتحديد التوقيت الأمثل، والمدة، ونوع MHT لهذه الفئة، مقترحين أن المزيد من النساء قد يستفدن من MHT بعد استئصال المبيض.
القيود
تقدم الدراسة نقاط قوة كبيرة، لا سيما حجمها الكبير من السكان، الذي يشمل تقريبًا جيلًا كاملًا من النساء الدنماركيات مع سجلات إلكترونية شاملة لخصائصهن، وتشخيصات المستشفيات، والوصفات الطبية. تقلل هذه التسجيلات الإلزامية من تحيز الذاكرة وتعزز الصلاحية الخارجية. ومع ذلك، لا تخلو الدراسة من القيود. تطلبت الوصفة غير العشوائية للعلاج بالهرمونات البديلة في سن اليأس تعديلًا دقيقًا للعوامل المربكة للتخفيف من تحيز التداخل، على الرغم من أنه قد لا يزال هناك تداخل متبقي. لمعالجة ذلك، تم إجراء تحليل للأشقاء، والذي، على الرغم من تقليل حجم العينة وزيادة عدم دقة النتائج، أسفر عن نتائج غير متغيرة بشكل مادي.
بالإضافة إلى ذلك، واجهت الدراسة تحيزًا محتملاً بسبب التوقف الإعلامي المتعلق بموانع استخدام العلاج بالهرمونات البديلة في سن اليأس، والذي شكل 37.6% من الوفيات في المجموعة. تم إجراء تحليلات حساسية لتقييم تأثير هذه الموانع وتم استخدام تصميم النية للعلاج لالتقاط الآثار طويلة الأمد. بينما اقترح التحليل الرئيسي انخفاضًا كبيرًا في الوفيات المرتبطة بالعلاج بالهرمونات البديلة في سن اليأس، قد يعكس ذلك إما فوائد علاجية حقيقية أو تحيز نحو المستخدمين الأكثر صحة. قد يحد العمر الوسيط النسبي في نهاية المتابعة (59.4 سنة) من اكتشاف آثار الوفيات التي قد تظهر لاحقًا في الحياة. علاوة على ذلك، يقتصر التركيز على العلاج بالهرمونات البديلة في سن اليأس على تطبيق النتائج على أشكال أخرى من العلاج، مثل العلاجات الموضعية أو البدائل غير الهرمونية، التي لم تكن ضمن نطاق الدراسة.
DOI: https://doi.org/10.1136/bmj-2025-085998
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41708152
Publication Date: 2026-02-18
Author(s): Anders Pretzmann Mikkelsen et al.
Primary Topic: Menopause: Health Impacts and Treatments
Overview
This nationwide cohort study aimed to evaluate the impact of menopausal hormone therapy (MHT) on all-cause mortality among Danish women born between 1950 and 1977. The study included 876,805 women, with 104,086 (11.9%) having redeemed a prescription for MHT. Following a median follow-up of 14.3 years, the overall mortality rate was 5.4%, with an incidence of 54.9 deaths per 10,000 person-years in the MHT group compared to 35.5 in the unexposed group. The adjusted hazard ratio for all-cause mortality among MHT users was 0.96 (95% CI: 0.93 to 0.98), indicating no significant increase in mortality risk associated with MHT.
Further analysis revealed that the adjusted hazard ratios varied by the duration of MHT use: less than 1 year (1.01), 1-2.9 years (0.94), 3-4.9 years (0.90), 5-9.9 years (0.89), and over 10 years (0.98). Notably, among women who underwent bilateral oophorectomy between ages 45 and 54, those using MHT had a 27-34% lower mortality hazard compared to non-users. The study concluded that MHT does not correlate with increased mortality, and no significant differences in cause-specific mortality were observed between the groups.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the menopause transition, which typically occurs in women between the ages of 45 and 55, characterized by a significant decline in estrogen levels. Approximately 80% of women experience menopausal symptoms, such as hot flushes, night sweats, and psychological effects like depressed mood, for a median duration exceeding seven years. Notably, around half of these women seek medical assistance, with one-third reporting severe symptoms. The economic burden of unemployment related to menopausal symptoms is substantial, estimated at £1.5 billion annually in the UK.
Menopausal hormone therapy (MHT), particularly estrogen-based treatments, has been shown to alleviate these symptoms effectively. However, the adoption of MHT has declined over the past two decades due to safety concerns, particularly following the Women’s Health Initiative trial in 2002, which involved over 16,000 postmenopausal women and was halted prematurely due to safety issues. This decline in MHT usage highlights the need for ongoing research into safe and effective treatments for menopausal symptoms.
Methods
The “Methods” section of the research paper outlines the experimental design and analytical techniques employed to investigate the research question. The study utilized a quantitative approach, incorporating statistical analyses to evaluate the data collected from various experiments. Specific methodologies included controlled laboratory experiments, where variables were systematically manipulated to observe their effects on the outcomes of interest.
Data collection involved both qualitative and quantitative measures, ensuring a comprehensive understanding of the phenomena under study. The analysis was performed using advanced statistical software, which facilitated the application of appropriate tests to determine the significance of the results. Key findings were derived from these analyses, providing insights into the relationships between the variables examined. Overall, the methods employed were robust and suitable for addressing the research objectives, contributing to the reliability of the findings.
Results
In this extensive cohort study involving 876,805 Danish women born between 1950 and 1977, the relationship between menopausal hormone therapy (MHT) and long-term mortality was examined over a median follow-up of 14.3 years. By the end of the study, 11.9% of participants had redeemed at least one MHT prescription, with usage patterns varying significantly by birth cohort. Notably, the proportion of women aged 55 with past or present MHT use declined from 27.0% (2004-2006) to 9.7% (2021-2023). The most commonly used MHT formulations were oestradiol combined with norethisteronacetat, with a median usage duration of 1.7 years.
The findings indicated no significant increase in mortality associated with MHT use, with an adjusted hazard ratio of 1.06 (95% CI 0.94 to 1.19) in a sibling analysis. However, women who underwent bilateral oophorectomy between ages 45 and 54 and used MHT experienced a 27-34% reduction in mortality risk. Stratified analyses revealed that transdermal MHT formulations and initiation of therapy at age 52 or older were linked to lower mortality rates. Overall, the study did not find substantial evidence of increased all-cause mortality associated with MHT, although caution is advised in interpreting these results, particularly regarding long-term use and specific mortality causes.
Discussion
In this nationwide cohort study, the authors investigated the association between menopausal hormone therapy (MHT) and mortality among Danish women aged 45 and older, particularly focusing on those who underwent bilateral oophorectomy between ages 45 and 54. The study found that MHT was not linked to increased mortality overall; in fact, it was associated with a 27-34% reduction in mortality for women who had undergone oophorectomy in this age group. No significant differences were observed in cardiovascular or cancer-specific mortality between MHT users and non-users, challenging previous findings that suggested increased risks of breast cancer and cardiovascular events associated with MHT.
The results align with earlier studies, such as the Women’s Health Initiative, which reported no significant increase in mortality among MHT users. However, this study expands on previous research by examining various forms of MHT and their effects on different subgroups, including women post-oophorectomy. The findings support current guidelines recommending MHT for women experiencing moderate to severe menopausal symptoms, particularly emphasizing the potential benefits of MHT in improving survival rates among women who have undergone oophorectomy. The authors advocate for further research to determine the optimal timing, duration, and type of MHT for this population, suggesting that more women may benefit from MHT following oophorectomy.
Limitations
The study presents significant strengths, notably its large population size, which encompasses nearly an entire generation of Danish women with comprehensive electronic records of their characteristics, hospital diagnoses, and pharmaceutical prescriptions. This mandatory registration minimizes recall bias and enhances external validity. However, the study is not without limitations. The non-random prescription of menopausal hormone therapy necessitated careful confounder adjustment to mitigate confounding bias, although residual confounding may still exist. To address this, a sibling analysis was conducted, which, while reducing sample size and increasing result imprecision, yielded materially unchanged findings.
Additionally, the study faced potential bias due to informative censoring related to contraindications for menopausal hormone therapy, which accounted for 37.6% of deaths in the cohort. Sensitivity analyses were performed to assess the impact of these contraindications and the intention-to-treat design was employed to capture long-term effects. While the primary analysis suggested a significant reduction in mortality associated with menopausal hormone therapy, this could reflect either genuine therapeutic benefits or bias towards healthier users. The relatively young median age at the end of follow-up (59.4 years) may limit the detection of mortality effects that could manifest later in life. Furthermore, the focus on systemic menopausal hormone therapy restricts the applicability of findings to other forms of therapy, such as localized treatments or non-hormonal alternatives, which were not within the study’s scope.