DOI: https://doi.org/10.1136/bmjonc-2024-000322
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39886131
تاريخ النشر: 2024-04-01
المؤلف: Alexander D. Sherry وآخرون
الموضوع الرئيسي: طرق إحصائية في التجارب السريرية
نظرة عامة
تتناول هذه الفقرة من ورقة البحث انتشار تحليلات البقاء العام (OS) التي تأخذ في الاعتبار العلاجات بعد التقدم (PPTs) في تجارب الأورام من المرحلة الثالثة. شملت الدراسة تحليلًا مقطعيًا لـ 334 تجربة، تضم 265,310 مريض، نُشرت بين عامي 2004 و2020. تكشف النتائج أنه بينما تم الإبلاغ عن PPTs في 47% من التجارب، فإن 12% فقط منها تضمنت تحليلات تأخذ في الاعتبار التأثيرات المربكة لـ PPTs. ومن الجدير بالذكر أن التعديلات كانت أكثر شيوعًا في الدراسات المتداخلة وتلك التي أظهرت نتائج متعارضة في البقاء العام البديل. أظهرت تحليلات المجموعات الفرعية أن تعديلات PPT كانت نادرة، خاصة في التجارب التي تركزت على العلاج الموضعي/الأول (8%) وتلك التي كانت مصممة خصيصًا للبقاء العام (11%).
تسلط الدراسة الضوء على فجوة كبيرة في اعتبار PPTs في تحليلات OS، مما يشير إلى أن هذا الإغفال قد يؤدي إلى تداخل في تقديرات تأثير العلاج. يدعو المؤلفون إلى تضمين اعتبارات PPT في تصميم التجارب والتقارير، مؤكدين على ضرورة أن تعترف الوكالات التنظيمية وأطباء الأورام بهذه التأثيرات المربكة عند تفسير بيانات OS من التجارب السريرية. يجب أن تعطي الأبحاث المستقبلية الأولوية لتحديد الطرق مسبقًا لأخذ تداخل PPT في الاعتبار لتعزيز دقة تقديرات OS.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث أهمية البقاء العام (OS) كنقطة نهاية رئيسية في التجارب السريرية من المرحلة الثالثة، مع التأكيد على أهميته للمرضى مقارنة بنقاط النهاية البديلة مثل البقاء بدون تقدم (PFS). بينما يُفضل OS عمومًا للحصول على الموافقات التنظيمية بسبب ارتباطه المباشر بنتائج المرضى، يبرز المؤلفون أن تقديرات تأثيرات العلاج على OS يمكن أن تتعقد بسبب العلاجات بعد التقدم (PPTs). يمكن أن تؤدي هذه العلاجات، التي تبدأ بعد تقدم المرض، إلى تشويه فعالية العلاجات المتصورة، مما قد يؤدي إلى استنتاجات مضللة حول فوائد OS.
تشير الورقة إلى أن PPTs قد تضخم أو تقلل من تأثير العلاج على OS، اعتمادًا على ظروف انتقال المرضى بين أذرع العلاج. تؤكد هذه المتغيرات على ضرورة أخذ PPTs في الاعتبار في تحليلات OS لضمان تفسيرات دقيقة تُفيد الممارسة السريرية. يهدف المؤلفون إلى تقييم انتشار التجارب من المرحلة الثالثة التي تأخذ في الاعتبار تأثير PPTs على OS بشكل كافٍ، معالجين فجوة في الفهم الحالي لهذه القضية في علم الأورام.
الطرق
في هذه الدراسة، تم إجراء تحليل مقطعي لتجارب الأورام العشوائية من المرحلة الثالثة، مع التركيز على التجارب المدرجة في ClinicalTrials.gov اعتبارًا من فبراير 2020. تضمنت معايير الإدراج الرئيسية اختبار العلاجات المضادة للسرطان التدخلية، وتصميم تفوق ذي ذراعين، والإبلاغ عن نتائج البقاء العام (OS) الناضجة كنقطة نهاية رئيسية أو ثانوية. تم تعريف نضوج نتائج OS لكل تجربة، والتزمت الدراسة بإرشادات تعزيز الإبلاغ عن الدراسات الملاحظة في علم الأوبئة. تم تنظيم البيانات بشكل منهجي من المنشورات ذات الصلة، وClinicalTrials.gov، وبروتوكولات التجارب، مع مراجعة واحدة لضمان التناسق.
كان الهدف الرئيسي هو تقييم تكرار التجارب التي أخذت في الاعتبار إحصائيًا التداخل المحتمل بسبب العلاجات بعد التقدم (PPT) في تحليلات OS. تم النظر في طرق إحصائية مختلفة لمعالجة تداخل PPT، بما في ذلك إلغاء تحليل OS عند بدء PPT واستخدام وزن الاحتمالية العكسية للإلغاء. كما ميزت الدراسة بين التعديلات المحددة مسبقًا والتعديلات بعد الحدث لـ PPT. تم إجراء تحليلات حساسية للتجارب في إعدادات علاجية محددة وتلك التي كانت مصممة للبقاء العام كنقطة نهاية رئيسية. تم تلخيص المتغيرات المستمرة والفئوية بشكل مناسب، وتم تقييم الاتجاهات في تعديلات PPT بمرور الوقت باستخدام الانحدار الخطي. تم استخدام نماذج الانحدار اللوجستي لاستكشاف العلاقات بين المتغيرات على مستوى التجربة وتعديلات PPT، مع تحديد الدلالة عند α = 0.05. تم تنفيذ التحليلات باستخدام SAS V.9، وتم إنشاء تمثيلات رسومية باستخدام Prism V.10.
النتائج
في هذه الدراسة، تم تحليل 334 تجربة عشوائية من المرحلة الثالثة تشمل 265,310 مرضى، مع التركيز بشكل أساسي على الأورام الصلبة النقيليّة (65% من التجارب). تم تقييم نقطة النهاية الرئيسية، البقاء العام (OS)، في 50% من التجارب، مع عدد كبير منها مفتوح التسمية (62%). ومن الجدير بالذكر أن 15% من التجارب سمحت بالانتقال من العلاج الضابط إلى العلاج التجريبي، مع وسيلة 55% من المرضى المؤهلين الذين انتقلوا بعد التقدم. لوحظت عدم توافق بين البقاء بدون تقدم (PFS) وOS في 32% من التجارب، مع ارتباط معدلات الانتقال المرتفعة بزيادة احتمالات هذا التباين (نسبة الأرجحية [OR] 1.03، 95% CI 1.01 إلى 1.07، p=0.03).
كما كشفت التحليلات أن 12% فقط من التجارب قامت بتعديل التداخل المحتمل بسبب العلاجات بعد التقدم (PPTs)، على الرغم من أن 47% أبلغت عن PPTs بأي شكل. كانت التجارب التي شهدت انتقالًا أكثر احتمالًا لأخذ تداخل PPT في الاعتبار (33% مقابل 9%، OR 5.04، p<0.0001). أشارت تحليلات الحساسية إلى أنه حتى في التجارب التي كانت مصممة خصيصًا لاختلافات OS، كانت المحاولة لأخذ PPT في الاعتبار لا تزال منخفضة (11%). بشكل عام، تسلط النتائج الضوء على اتجاه مقلق بشأن نقص الإبلاغ والتعديل غير الكافي لـ PPTs في التجارب السريرية، خاصة في سياق الانتقال وعدم توافق نتائج PFS وOS.
المناقشة
في هذه المناقشة، يحلل المؤلفون انتشار وآثار عدم أخذ العلاجات بعد التقدم (PPTs) في تجارب الأورام من المرحلة الثالثة في الاعتبار، كاشفين أن 88% من هذه التجارب تفشل في معالجة التأثيرات المربكة التي تقدمها PPTs. قد يؤدي هذا الإغفال إلى تقديرات غير دقيقة لتأثيرات العلاج على البقاء العام (OS)، خاصة في التجارب التي تقيم العلاجات الأولى أو تلك التي تشمل الأورام الموضعية. يجادل المؤلفون بأن OS يجب أن يُفهم كمقياس مركب يتضمن الوقت الذي يقضيه المرضى في PPTs، حيث أن هذا الوقت يؤثر بشكل كبير على نتائج البقاء. يقدمون أمثلة، مثل تجربة PROFILE 1014، حيث تم التقليل من فائدة OS الملاحظة بسبب معدلات الانتقال العالية من الذراع الضابطة إلى الذراع التجريبية.
يدعو المؤلفون إلى تصميم تجارب أكثر صرامة تتطلب أو تمنع الانتقال لتخفيف التحيزات المربكة المرتبطة بـ PPTs. يبرزون أنه بينما يُعتبر الإلغاء البسيط هو الطريقة الأكثر شيوعًا لأخذ تأثيرات PPT في الاعتبار، إلا أنه عرضة لتحيز الاختيار وعادةً ما لا يُوصى به. بدلاً من ذلك، يقترحون استخدام طرق إحصائية متنوعة، بما في ذلك نماذج وقت الفشل الهيكلي المحفوظة بالرتب والأساليب البايزية، لتقدير تأثيرات العلاج بشكل أفضل. ويختتم المؤلفون بأن معالجة تداخل PPT أمر حيوي لتفسير دقيق لـ OS في تجارب الأورام، داعين الباحثين إلى دمج هذه الاعتبارات من مرحلة التصميم إلى التحليل والتقارير.
DOI: https://doi.org/10.1136/bmjonc-2024-000322
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39886131
Publication Date: 2024-04-01
Author(s): Alexander D. Sherry et al.
Primary Topic: Statistical Methods in Clinical Trials
Overview
This research paper section examines the prevalence of overall survival (OS) analyses that account for post-progression therapies (PPTs) in phase III oncology trials. The study involved a cross-sectional analysis of 334 trials, encompassing 265,310 patients, published between 2004 and 2020. The findings reveal that while PPTs were reported in 47% of the trials, only 12% included analyses that adjusted for the confounding effects of PPTs. Notably, adjustments were more common in crossover studies and those with discordant surrogate-OS findings. Subgroup analyses indicated that PPT adjustments were infrequent, particularly in trials focused on locoregional/first-line therapy (8%) and those specifically powered for OS (11%).
The study highlights a significant gap in the consideration of PPTs in OS analyses, suggesting that this oversight may lead to confounding in treatment effect estimates. The authors advocate for the inclusion of PPT considerations in trial design and reporting, emphasizing the need for regulatory agencies and oncologists to recognize these confounding effects when interpreting OS data from clinical trials. Future research should prioritize the prespecification of methods to account for PPT confounding to enhance the accuracy of OS estimates.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the significance of overall survival (OS) as a primary endpoint in phase III clinical trials, emphasizing its relevance to patients compared to surrogate endpoints like progression-free survival (PFS). While OS is generally preferred for regulatory approvals due to its direct correlation with patient outcomes, the authors highlight that estimates of treatment effects on OS can be complicated by post-progression therapies (PPTs). These therapies, initiated after disease progression, can skew the perceived effectiveness of treatments, potentially leading to misleading conclusions about OS benefits.
The paper notes that PPTs may either exaggerate or underestimate the treatment effect on OS, depending on the circumstances of patient crossover between treatment arms. This variability underscores the necessity of accounting for PPTs in OS analyses to ensure accurate interpretations that inform clinical practice. The authors aim to empirically assess the prevalence of phase III trials that adequately consider the impact of PPTs on OS, addressing a gap in the current understanding of this issue in oncology.
Methods
In this study, a cross-sectional analysis of phase III randomized controlled oncology trials was conducted, focusing on trials listed on ClinicalTrials.gov as of February 2020. The key inclusion criteria included the testing of interventional anticancer therapies, a two-arm superiority design, and the reporting of matured overall survival (OS) findings as either a primary or secondary endpoint. The maturation of OS findings was defined per trial, and the study adhered to the Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology guidelines. Data were systematically curated from relevant publications, ClinicalTrials.gov, and trial protocols, with a single reviewer ensuring consistency.
The primary objective was to assess the frequency of trials that statistically accounted for potential confounding due to post-progression therapies (PPT) in OS analyses. Various statistical methods for addressing PPT confounding were considered, including censoring OS analysis at PPT initiation and inverse probability of censoring weighting. The study also distinguished between prespecified and post hoc adjustments for PPT. Sensitivity analyses were performed for trials in specific treatment settings and those powered for OS as a primary endpoint. Continuous and categorical variables were summarized appropriately, and trends in PPT adjustments over time were evaluated using linear regression. Logistic regression models were employed to explore associations between trial-level variables and PPT adjustments, with significance set at α = 0.05. Analyses were executed using SAS V.9, and graphical representations were created with Prism V.10.
Results
In this study, 334 phase III randomized trials involving 265,310 patients were analyzed, focusing primarily on metastatic solid tumors (65% of trials). The primary endpoint, overall survival (OS), was assessed in 50% of the trials, with a significant number being open-label (62%). Notably, 15% of trials allowed cross-over from control to experimental therapy, with a median of 55% of eligible patients crossing over after progression. A discordance between progression-free survival (PFS) and OS was observed in 32% of trials, with higher cross-over rates correlating with increased odds of such discordance (odds ratio [OR] 1.03, 95% CI 1.01 to 1.07, p=0.03).
The analysis also revealed that only 12% of trials adjusted for potential confounding due to post-progression therapies (PPTs), despite 47% reporting PPTs in any format. Trials with cross-over were more likely to account for PPT confounding (33% vs 9%, OR 5.04, p<0.0001). Sensitivity analyses indicated that even in trials specifically powered for OS differences, the attempt to account for PPT remained low (11%). Overall, the findings highlight a concerning trend regarding the underreporting and inadequate adjustment for PPTs in clinical trials, particularly in the context of cross-over and discordant PFS and OS outcomes.
Discussion
In this discussion, the authors analyze the prevalence and implications of not accounting for post-progression therapies (PPTs) in phase III oncology trials, revealing that 88% of such trials fail to address confounding effects introduced by PPTs. This oversight may lead to inaccurate estimates of overall survival (OS) treatment effects, particularly in trials evaluating first-line therapies or those involving locoregional malignancies. The authors argue that OS should be conceptualized as a composite measure that includes time on PPTs, as this time significantly influences survival outcomes. They provide examples, such as the PROFILE 1014 trial, where the observed OS benefit was underestimated due to high crossover rates from the control to the experimental arm.
The authors advocate for more rigorous trial designs that either require or prohibit crossover to mitigate confounding biases associated with PPTs. They highlight that while simple censoring is the most common method to account for PPT effects, it is prone to selection bias and not generally recommended. Instead, they suggest employing various statistical approaches, including rank-preserving structural failure time models and Bayesian methods, to better estimate treatment effects. The authors conclude that addressing PPT confounding is crucial for accurate interpretation of OS in oncology trials, urging trialists to incorporate these considerations from the design phase through to analysis and reporting.