DOI: https://doi.org/10.1212/wnl.0000000000214606
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41650358
تاريخ النشر: 2026-02-06
المؤلف: Brandon J Hall وآخرون
الموضوع الرئيسي: السائل الدماغي الشوكي واستسقاء الرأس
نظرة عامة
تبحث الدراسة في العلاقة بين التشابكات العصبية (NFTs) والتغيرات الدقيقة في الدماغ المرتبطة بمرض الزهايمر (AD). تفترض الدراسة أن زيادة انتشار الماء المتساوي، الذي يدل على الماء الحر القشري، يرتبط بعبء التاو، مما يعكس التغيرات الدقيقة التي لا يتم التقاطها بواسطة المقاييس التقليدية مثل سمك القشرة أو الحجم. شملت التحليل 303 مشاركًا من مجموعة TRIAD، باستخدام تقنيات تصوير متقدمة بما في ذلك تصوير الرنين المغناطيسي T1، وتصوير الرنين المغناطيسي المدعوم بالانتشار متعدد القذائف (ms-dMRI)، وتصوير الأميلويد-PET، وتصوير التاو-PET، وقياسات البلازما للتاو الفوسفوري 217 (p-tau217).
أظهرت النتائج وجود ارتباط إيجابي كبير بين التاو-PET والماء الحر في الفص الصدغي (R = 0.39، p < 0.001)، حيث كان ارتباط p-tau217 مع المادة الرمادية الصدغية مُعَزَّزًا بالكامل بواسطة التاو-PET (p < 0.001). علاوة على ذلك، كان الماء الحر المتزايد في المناطق الصدغية الوسطى والحصيني مرتبطًا سلبًا بالأداء المعرفي كما تم قياسه بواسطة درجات MOCA في مجموعات معينة. تضمنت أفضل النماذج التنبؤية لعبء التاو-PET في المادة الرمادية الصدغية والحصين كل من سمك القشرة والماء الحر (R = 0.62، p < 0.001؛ R = 0.64، p < 0.001)، بينما لم يتنبأ الأميلويد-PET وp-tau217 بشكل كبير بالماء الحر في المادة الرمادية. تشير هذه النتائج إلى أن الماء الحر قد يكون علامة بيولوجية قيمة للكشف عن التغيرات الدقيقة في المادة الرمادية بسبب تراكم NFTs، مما يكمل العلامات الحالية للتنكس العصبي.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على أهمية كل من الشذوذات الهيكلية الكبيرة والدقيقة في سياق الأمراض التنكسية العصبية، وخاصة مرض الزهايمر (AD). بينما تعتبر مقاييس الرنين المغناطيسي التقليدية مثل سمك القشرة والحجم مفيدة لتقييم التغيرات الهيكلية، قد تتجاهل التغيرات المبكرة في المادة الرمادية القشرية. بالمقابل، أظهرت تقنيات التصوير المدعوم بالانتشار (DWI) وتصوير التنسور الانتشاري (DTI) حساسية للتغيرات الدقيقة في المادة البيضاء. تستخدم الدراسة تصوير الرنين المغناطيسي المدعوم بالانتشار متعدد القذائف (ms-dMRI) وتقنية تصوير اتجاه النيريت وتشتت الكثافة (NODDI) لاستكشاف التغيرات الدقيقة في القشرة، مع التركيز على نسبة الماء المتساوي داخل الفوكسل، أو “الماء الحر”، كعلامة بيولوجية محتملة لسلامة المادة الرمادية.
تهدف الدراسة إلى توضيح العلاقة بين الماء الحر وميزات مرض الزهايمر المرضية والضعف المعرفي. تشير الأدبيات السابقة إلى ارتباط وثيق بين ضمور المادة الرمادية والانحدار المعرفي مع التشابكات العصبية (NFTs). يفترض المؤلفون أن NFTs تدفع بشكل أساسي التغيرات الدقيقة في المادة الرمادية القشرية وأن مستويات الماء الحر ستتوافق مع علم الأمراض التاوي والوظيفة المعرفية، بغض النظر عن مقاييس الشكل التقليدية المشتقة من T1. تسعى هذه الدراسة إلى توضيح دور الماء الحر كعلامة بيولوجية متميزة للهيكل الدقيق، مما يعزز فهم التفاعل بين الشذوذات المبكرة في المادة الرمادية والبروتينات المرتبطة بمرض الزهايمر.
طرق البحث
في هذه الدراسة المستعرضة، تم تجنيد 303 مشاركًا من مجموعة النقل للتحقيق في الهيكل الدقيق للدماغ باستخدام تقنيات تصوير الانتشار. تم إجراء معالجة مسبقة لبيانات التصوير المدعوم بالانتشار باستخدام أدوات FSL’s Eddy وTopup لتصحيح الحركة والتشويه. تم استخدام خط أنابيب NODDI-flow، وبالتحديد خوارزمية NODDI-Watson، لتقدير محتوى الماء الحر، مع اشتقاق معلمات الانتشار المحسّنة من بيانات مجموعة TRIAD: الانتشار الموازي ($d_{\parallel} = 1.4 \times 10^{-3}$)، $\lambda_1 = 0.5$، $\lambda_2 = 0.001$، والانتشار المتساوي ($d_{iso} = 3.2 \times 10^{-3}$). من الجدير بالذكر أن تعديل معلمة $d_{\parallel}$ من قيمتها الافتراضية كان ضروريًا لتمثيل الهيكل الدقيق للمادة الرمادية بدقة.
بالإضافة إلى ذلك، تم استخدام تسلسل MP2RAGE الموزون T1 للحصول على صور هيكلية، والتي تم تقسيمها بعد ذلك باستخدام FreeSurfer 7 لاشتقاق مقاييس الشكل، بما في ذلك حجم البطين وسمك القشرة للطيور المحددة. تم حساب متوسط سمك الطيور الحُقُبِيّة، والفوسيفوم، والصدغ السفلي، والصدغ الأوسط لإنشاء منطقة اهتمام (ROI) زمنية لكل مشارك. لتسهيل التحليلات، تم تسجيل صور الأنيسوتروبي الجزئي (FA) مع الصور الأصلية الموزونة T1 باستخدام FSL FLIRT، وتم تحويلها بعد ذلك إلى مساحة ADNI القياسية لكل من تحليل منطقة الاهتمام وتحليل الفوكسل.
نتائج
في هذه الدراسة، تم تحليل 303 مشاركًا من مجموعة TRIAD، حيث قدم 266 منهم بيانات p-tau217. كشفت التحليلات أن الأفراد الإيجابيين لـ tau-PET أظهروا درجات معرفية أقل بشكل ملحوظ وارتفاعًا في انتشار حاملي APOE4 (كلاهما $p < 0.001$). أشارت الانحدارات الخطية على مستوى الفوكسل إلى وجود ارتباطات إيجابية بين tau-PET والماء الحر في مناطق مختلفة من الدماغ، وخاصة المادة الرمادية للطيور الصدغية السفلية والوسطى، بينما أظهرت amyloid-PET ارتباطات سلبية مع الماء الحر في مناطق السائل الدماغي الشوكي. من الجدير بالذكر أن الارتباط بين p-tau217 والماء الحر لوحظ بشكل أساسي في المادة البيضاء المحيطة بالبطين، والذي تضاءل عند الأخذ في الاعتبار tau-PET وحجم البطين. أظهرت التحليلات الإضافية أن زيادة متوسط الماء الحر في منطقة الاهتمام الزمنية ارتبطت بالانحدار المعرفي، وخاصة في مجموعة A+T2+، حيث وُجد ارتباط سلبي كبير مع درجات تقييم مونتريال المعرفي (MOCA) ($R = -0.25، p < 0.05$). أشارت نماذج الوساطة إلى أن tau-PET وسّطت العلاقة بين amyloid-PET ومتوسط الماء الحر، مع عمل p-tau217 أيضًا كوسيط مشترك كبير في العينة الكاملة، على الرغم من أن هذا التأثير لم يكن متسقًا عبر المراحل البيولوجية. تضمنت أقوى النماذج متعددة الخطوط للتنبؤ بتراكم التشابكات العصبية (NFT) والدرجات المعرفية الماء الحر والمقاييس الهيكلية الكبيرة، محققة قيم تنبؤية عالية ($R = 0.62$ و$R = 0.55$، على التوالي، كلاهما $p < 0.001$).
مناقشة
في هذه الدراسة، بحثنا في العلاقات بين الماء الحر الدقيق، tau-PET، البلازما p-tau217، وamyloid-PET في كل من تحليلات الفوكسل على مستوى الدماغ وتحليل منطقة الاهتمام (ROI)، مع التركيز بشكل خاص على الفص الصدغي الأوسط والحصين. تشير نتائجنا إلى أن زيادة الماء الحر في المادة الرمادية القشرية ترتبط بتراكم عبء التاو، مما يشير إلى أن علم الأمراض التاوي يوسّط العلاقات بين الماء الحر وp-tau217 و لويحات الأميلويد. من الجدير بالذكر أن تراكم الماء الحر كان مرتبطًا بالضعف المعرفي، بغض النظر عن مقاييس الشكل التقليدية T1، وأن دمج الماء الحر مع هذه المقاييس الهيكلية عزز النماذج التنبؤية لإشارات tau-PET.
تدعم النتائج إطارًا مفاهيميًا حيث يعمل الماء الحر كعلامة بيولوجية تعكس التشابكات العصبية (NFTs) المرتبطة بالشذوذات الدقيقة القشرية. لاحظنا ارتباطات كبيرة بين الماء الحر وعبء التاو عبر مراحل براك المختلفة، مع أقوى الإشارات في المناطق I-III. من المهم أن تكشف تحليلاتنا أن زيادات الماء الحر مدفوعة بشكل أساسي بتراكم NFTs بدلاً من علم الأمراض الأميلويدي، مما يبرز إمكانيته كعلامة متميزة للتغيرات المرتبطة بالتاو في سياق مرض الزهايمر (AD). يجب أن تستكشف الدراسات المستقبلية الأسس الميكانيكية لهذه العلاقات وتحقق من صحة الماء الحر كعلامة بيولوجية تنبؤية للتغيرات التنكسية العصبية المرتبطة بـ NFTs.
DOI: https://doi.org/10.1212/wnl.0000000000214606
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41650358
Publication Date: 2026-02-06
Author(s): Brandon J Hall et al.
Primary Topic: Cerebrospinal fluid and hydrocephalus
Overview
The research investigates the relationship between neurofibrillary tangles (NFTs) and microstructural changes in the brain associated with Alzheimer’s disease (AD). The study hypothesizes that increased isotropic water diffusion, indicative of cortical free water, correlates with tau load, reflecting microstructural alterations that are not captured by traditional macrostructural metrics like cortical thickness or volume. The analysis involved 303 participants from the TRIAD cohort, utilizing advanced imaging techniques including T1 MRI, multi-shell diffusion-weighted MRI (ms-dMRI), amyloid-PET, tau-PET, and measurements of plasma phosphorylated tau 217 (p-tau217).
Results demonstrated a significant positive correlation between tau-PET and free water in the temporal lobe (R = 0.39, p < 0.001), with p-tau217's correlation with temporal grey matter being fully mediated by tau-PET (p < 0.001). Furthermore, increased free water in medial temporal and hippocampal regions was negatively correlated with cognitive performance as measured by MOCA scores in specific groups. The best predictive models for tau-PET burden in temporal grey matter and hippocampus included both cortical thickness and free water (R = 0.62, p < 0.001; R = 0.64, p < 0.001), while amyloid-PET and p-tau217 did not significantly predict grey matter free water. These findings suggest that free water may serve as a valuable biomarker for detecting microstructural changes in grey matter due to NFT accumulation, complementing existing neurodegeneration markers.
Introduction
The introduction highlights the significance of both macrostructural and microstructural abnormalities in the context of neurodegenerative diseases, particularly Alzheimer’s disease (AD). While traditional MRI metrics such as cortical thickness and volume are useful for assessing structural changes, they may overlook early alterations in cortical grey matter. In contrast, diffusion-weighted imaging (DWI) and diffusion tensor imaging (DTI) techniques have demonstrated sensitivity to microstructural changes in white matter. The study employs multi-shelled diffusion-weighted MRI (ms-dMRI) and Neurite Orientation and Dispersion and Density Imaging (NODDI) to explore cortical microstructural changes, focusing on the intra-voxel isotropic water fraction, or “free water,” as a potential biomarker for grey matter integrity.
The research aims to elucidate the relationship between free water, AD pathological features, and cognitive impairment. Previous literature indicates a close association between grey matter atrophy and cognitive decline with neurofibrillary tangles (NFTs). The authors hypothesize that NFTs primarily drive microstructural changes in cortical grey matter and that free water levels will correlate with tau pathology and cognitive function, independent of traditional T1-derived morphometric measures. This study seeks to clarify the role of free water as a distinct biomarker of microstructure, thereby enhancing understanding of the interplay between early grey matter abnormalities and AD-related proteinopathies.
Methods
In this cross-sectional study, 303 participants were recruited from the Translational cohort to investigate brain microstructure using diffusion MRI techniques. The preprocessing of diffusion-weighted imaging data was conducted using FSL’s Eddy and Topup tools to correct for motion and distortion. The NODDI-flow pipeline, specifically the NODDI-Watson algorithm, was employed to estimate free water content, with optimized diffusion parameters derived from TRIAD cohort data: parallel diffusion ($d_{\parallel} = 1.4 \times 10^{-3}$), $\lambda_1 = 0.5$, $\lambda_2 = 0.001$, and isotropic diffusion ($d_{iso} = 3.2 \times 10^{-3}$). Notably, the adjustment of the $d_{\parallel}$ parameter from its default value was essential to accurately represent grey matter microstructure.
Additionally, a T1-weighted MP2RAGE sequence was utilized to acquire structural images, which were then segmented using FreeSurfer 7 to derive morphometric measures, including ventricular volume and cortical thickness of specific gyri. The average thickness of the entorhinal, fusiform, inferior temporal, and middle temporal gyri was calculated to create a temporal meta-region of interest (ROI) for each participant. To facilitate analyses, fractional anisotropy (FA) images were co-registered to native T1-weighted images using FSL FLIRT, and subsequently transformed into ADNI standard space for both region-of-interest and voxel-wise analyses.
Results
In this study, 303 participants from the TRIAD cohort were analyzed, with 266 providing p-tau217 data. The analysis revealed that tau-PET-positive individuals exhibited significantly lower cognitive scores and a higher prevalence of APOE4 carriers (both $p < 0.001$). Voxel-wise linear regressions indicated positive correlations between tau-PET and free water in various brain regions, particularly the grey matter of the inferior and middle temporal gyri, while amyloid-PET showed negative correlations with free water in CSF regions. Notably, the correlation between p-tau217 and free water was primarily observed in the periventricular white matter, which diminished when accounting for tau-PET and ventricular volume. Further analysis demonstrated that increased mean free water in the temporal meta-region correlated with cognitive decline, particularly in the A+T2+ group, where a significant negative correlation with the Montreal Cognitive Assessment (MOCA) scores was found ($R = -0.25, p < 0.05$). Mediation models indicated that tau-PET mediated the relationship between amyloid-PET and mean free water, with p-tau217 also acting as a significant co-mediator in the total sample, although this effect was not consistent across biological stages. The strongest multilinear models for predicting neurofibrillary tangle (NFT) accumulation and cognitive scores incorporated free water and macrostructural metrics, achieving high predictive values ($R = 0.62$ and $R = 0.55$, respectively, both $p < 0.001$).
Discussion
In this study, we investigated the relationships between microstructural free water, tau-PET, plasma p-tau217, and amyloid-PET in both whole-brain voxel-wise and region of interest (ROI) analyses, particularly focusing on the medial temporal lobe and hippocampus. Our findings indicate that increased free water in cortical grey matter correlates with tau load accumulation, suggesting that tau pathology mediates the relationships between free water and both p-tau217 and amyloid plaques. Notably, free water accumulation was linked to cognitive impairment, independent of traditional T1 morphometric measures, and combining free water with these morphometrics enhanced the predictive models for tau-PET signals.
The results support a conceptual framework where free water serves as a biomarker reflecting neurofibrillary tangles (NFTs) associated with cortical microstructural abnormalities. We observed significant correlations between free water and tau load across various Braak stages, with the strongest signals in regions I-III. Importantly, our analysis revealed that free water increases are primarily driven by NFT accumulation rather than amyloid pathology, highlighting its potential as a distinct marker for tau-related changes in the context of Alzheimer’s disease (AD). Future studies should explore the mechanistic underpinnings of these relationships and validate free water as a prognostic biomarker for neurodegenerative changes associated with NFTs.