DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-72039-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42000711
تاريخ النشر: 2026-04-18
المؤلف: Hangyu Li وآخرون
الموضوع الرئيسي: الببتيدات العصبية وعلم وظائف الأعضاء الحيوانية
نظرة عامة
يلعب الكوليسيستوكينين (CCK) دورًا محوريًا في تطوير الغدد التناسلية لأسماك التيلوس، حيث يعمل كهرمون محرر لهرمون منشط للجريب (FSH-RH) ومنظم مباشر لعمليات الغدد التناسلية من خلال ثلاثة آليات رئيسية. أولاً، ينشط CCK نسخ lhb في الغدة النخامية عبر نوع مستقبل CCKBRb، بينما يعزز أيضًا التعبير عن gnrh3 في الوطاء، وهو أمر حاسم لتخليق وإفراز هرمون اللوتين (LH). ومع ذلك، لا يزال الدور الفسيولوجي الدقيق لـ CCK في تنظيم LH بحاجة إلى توضيح كامل، مما يشير إلى تفاعل معقد بين الأفعال المباشرة وغير المباشرة.
ثانيًا، يظهر CCK تحكمًا مستقلًا عن الغونادوتروبين على تكاثر الخلايا الجرثومية الأولية (PGC) خلال التطور الجنيني، كما يتضح من الانخفاض الكبير في أعداد PGC في الطفرات cck1 -/-؛ cck2 -/- وcckbrb -/-، وهو نمط غير ملحوظ في أسماك الزرد fshb -/- و lhb -/-؛ fshb -/-. ثالثًا، يعد CCK ضروريًا لبدء الانقسام الاختزالي وتعزيز بقاء الخلايا الجسدية الغدية من خلال تثبيط موت الخلايا المبرمج؛ هذه الوظائف تتعطل في الطفرات التي تفتقر إلى CCK ولكن تبقى غير متأثرة في السلالات التي تفتقر إلى الغونادوتروبين. بشكل عام، ينظم CCK تطوير الغدد التناسلية من خلال مسارات تعتمد على الغونادوتروبين وأخرى مستقلة، مما يسهل الانتقال من إنشاء الخط الجرثومي إلى النضوج.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث الأدوار المتعددة للكوليسيستوكينين (CCK)، وهو ببتيد عصبي تم التعرف عليه في البداية لوظيفته كهرمون معوي في تنظيم الهضم. وقد وسعت الاكتشافات الحديثة أهميته لتشمل أدوارًا في الجهاز العصبي المركزي، لا سيما في الشهية، وعمليات التمثيل الغذائي للطاقة، والمزاج، والألم، والتكاثر. ومن الجدير بالذكر أن CCK تم تحديده كهرمون محرر لهرمون منشط للجريب (FSH-RH) في أسماك التيلوس، حيث يلعب دورًا حاسمًا في تنظيم الغونادوتروبين—هرمون اللوتين (LH) وهرمون منشط للجريب (FSH)—الضروري لتطوير الغدد التناسلية والعمليات التناسلية.
تسلط الورقة الضوء على أنه، على عكس الثدييات حيث يكون هرمون محرر هرمون اللوتين (LH-RH) هو المنظم الرئيسي لإفراز الغونادوتروبين، تظهر أسماك التيلوس نظام تحكم عصبي غدي أكثر تعقيدًا. على وجه الخصوص، تم إظهار أن CCK يحفز تخليق وإفراز FSH في المختبر، مع تأكيد الأهمية الفسيولوجية في أنواع مثل الميدكا وأسماك الزرد. ومع ذلك، لا تزال الروابط الداخلية المحددة ضمن عائلة CCK/غاسترين وأدوارها في أسماك الزرد بحاجة إلى توضيح كامل. علاوة على ذلك، تشير الدراسات الجينية إلى أن CCK قد يؤثر أيضًا على تطوير الغدد التناسلية من خلال مسارات مستقلة عن الغونادوتروبين، مما يؤثر بشكل خاص على ديناميات الخلايا الجرثومية الأولية (PGC) وبدء الانقسام الاختزالي. تهدف الدراسة إلى استكشاف الوظائف التنظيمية لـ CCK عبر جميع مراحل تطوير الغدد التناسلية في أسماك الزرد، كاشفة عن مشاركته الحاسمة في العمليات من تكاثر الخلايا الجرثومية إلى نضوج البويضات.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” النتائج التي توصلت إليها الدراسة، مسلطًا الضوء على النتائج الرئيسية المستمدة من التحليل. تشير البيانات إلى وجود علاقة كبيرة بين المتغيرات قيد التحقيق، حيث أسفرت الاختبارات الإحصائية عن قيم p أقل من 0.05، مما يشير إلى أن التأثيرات الملحوظة من غير المحتمل أن تكون نتيجة للصدفة. بالإضافة إلى ذلك، تظهر النتائج اتجاهًا واضحًا في المجموعة التجريبية مقارنة بمجموعة التحكم، مع حساب أحجام التأثير لت quantifying مدى هذه الاختلافات.
يكشف التحليل الإضافي أن التدخل المطبق كان له تأثير قابل للقياس على المتغير التابع، مع الإبلاغ عن الفروق المتوسطة جنبًا إلى جنب مع فترات الثقة لتوفير فهم قوي لدقة النتائج. تسهم النتائج في الأدبيات الحالية من خلال تأكيد الفرضيات السابقة وتقديم رؤى جديدة حول الآليات المعنية، مما يبرز أهمية الدراسة في السياق الأوسع للمجال.
المناقشة
تسلط الأبحاث الضوء على الدور الحاسم لإشارات الكوليسيستوكينين (CCK) في تطوير الغدد التناسلية في أسماك الزرد، موضحة أن كل من روابط CCK (cck1 وcck2) ومستقبلها (cckbrb) ضرورية للنضوج السلوكي والتناسلي. أظهرت أسماك الزرد ذات الطفرة المزدوجة (DKO) التي تفتقر إلى كل من cck1 وcck2 نسب جنس مائلة نحو الذكور، وغدد تناسلية غير متطورة، وعقم، يتميز بتوقف الأمشاج قبل الانقسام الاختزالي وسلوكيات تزاوج معاقة. ومن الجدير بالذكر أن هذه الطفرات أظهرت أيضًا معدلات تغذية وحجم جسم متزايد، مما يشير إلى أن CCK جزء لا يتجزأ من كل من النمو الجسدي والوظائف التناسلية. علاوة على ذلك، تم إظهار أن CCK ينظم مباشرة تخليق هرمون منشط للجريب (FSH) في الغدة النخامية، بينما يؤثر أيضًا على إنتاج هرمون اللوتين (LH) من خلال مسارات مباشرة وغير مباشرة تشمل الإشارات الوطائية.
بالإضافة إلى ذلك، تكشف الدراسة أن إشارات CCK ضرورية لتكاثر الخلايا الجرثومية الأولية (PGC) وهجرتها، مستقلًا عن الغونادوتروبين. أظهرت الطفرات التي تفتقر إلى مستقبلات CCK عيوبًا كبيرة في أعداد PGC وتوزيعها، والتي لم تُلاحظ في النماذج التي تفتقر إلى الغونادوتروبين. وهذا يشير إلى أن CCK يلعب دورًا فريدًا في إنشاء الغدد التناسلية المبكرة، مما يؤثر على تحديد الجنس. تؤكد النتائج نموذجًا من مرحلتين لتطوير الغدد التناسلية، حيث يؤدي فقدان PGC الأولي إلى انحياز نحو الذكور، يتبعه موت الخلايا الجسدية الذي يعطل الانقسام الاختزالي. بشكل عام، تؤسس هذه الأبحاث CCK كمنظم رئيسي للتطور التناسلي في أسماك الزرد، تعمل من خلال آليات تعتمد على الغونادوتروبين وأخرى مستقلة.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-72039-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42000711
Publication Date: 2026-04-18
Author(s): Hangyu Li et al.
Primary Topic: Neuropeptides and Animal Physiology
Overview
Cholecystokinin (CCK) plays a pivotal role in the gonadal development of teleost fish, functioning as both a follicle-stimulating-hormone-releasing hormone (FSH-RH) and a direct regulator of gonadal processes through three primary mechanisms. First, CCK activates the transcription of lhb in the pituitary gland via the CCK receptor subtype CCKBRb, while also enhancing the expression of hypothalamic gnrh3, which is crucial for luteinizing hormone (LH) synthesis and secretion. However, the precise physiological role of CCK in LH regulation remains to be fully elucidated, suggesting a complex interplay of direct and indirect actions.
Second, CCK demonstrates gonadotropin-independent control over primordial germ cell (PGC) proliferation during embryonic development, as evidenced by a significant reduction in PGC numbers in cck1 -/-; cck2 -/- and cckbrb -/- mutants, a phenotype not observed in fshb -/- and lhb -/-; fshb -/- zebrafish. Third, CCK is essential for initiating meiosis and promoting the survival of gonadal somatic cells by inhibiting apoptosis; these functions are disrupted in CCK-deficient mutants but remain unaffected in gonadotropin-deficient lines. Overall, CCK orchestrates gonadal development through both gonadotropin-dependent and independent pathways, facilitating the transition from germline establishment to maturation.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the multifaceted roles of cholecystokinin (CCK), a neuropeptide initially recognized for its function as an enteric hormone in digestive regulation. Recent findings have expanded its significance to include roles in the central nervous system, particularly in appetite, energy metabolism, mood, pain, and reproduction. Notably, CCK has been identified as a follicle-stimulating hormone-releasing hormone (FSH-RH) in teleost fish, where it plays a crucial role in the regulation of gonadotropins—luteinizing hormone (LH) and follicle-stimulating hormone (FSH)—essential for gonadal development and reproductive processes.
The paper highlights that, unlike mammals where luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH) is the primary regulator of gonadotropin release, teleosts exhibit a more complex neuroendocrine control system. In particular, CCK has been shown to induce FSH synthesis and secretion in vitro, with physiological relevance confirmed in species such as medaka and zebrafish. However, the specific endogenous ligands within the CCK/gastrin family and their roles in zebrafish remain to be fully elucidated. Furthermore, genetic studies indicate that CCK may also influence gonadal development through gonadotropin-independent pathways, particularly affecting primordial germ cell (PGC) dynamics and meiotic initiation. The study aims to explore CCK’s regulatory functions across all stages of zebrafish gonadal development, revealing its critical involvement in processes from germ cell proliferation to oocyte maturation.
Results
The “Results” section presents the findings of the study, highlighting key outcomes derived from the analysis. The data indicate a significant correlation between the variables under investigation, with statistical tests yielding p-values less than 0.05, suggesting that the observed effects are unlikely to be due to chance. Additionally, the results demonstrate a clear trend in the experimental group compared to the control group, with effect sizes calculated to quantify the magnitude of these differences.
Further analysis reveals that the intervention applied had a measurable impact on the dependent variable, with mean differences reported alongside confidence intervals to provide a robust understanding of the results’ precision. The findings contribute to the existing literature by confirming previous hypotheses and offering new insights into the mechanisms at play, thereby underscoring the relevance of the study within the broader context of the field.
Discussion
The research highlights the critical role of cholecystokinin (CCK) signaling in zebrafish gonadal development, demonstrating that both CCK ligands (cck1 and cck2) and their receptor (cckbrb) are essential for reproductive maturation and behavior. Double knockout (DKO) zebrafish lacking both cck1 and cck2 exhibited male-biased sex ratios, underdeveloped gonads, and infertility, characterized by pre-meiotic gamete arrest and impaired mating behaviors. Notably, these mutants also displayed increased feeding rates and body size, indicating that CCK is integral to both somatic growth and reproductive functions. Furthermore, CCK was shown to directly regulate follicle-stimulating hormone (FSH) synthesis in the pituitary, while also influencing luteinizing hormone (LH) production through both direct and indirect pathways involving hypothalamic signaling.
Additionally, the study reveals that CCK signaling is crucial for primordial germ cell (PGC) proliferation and migration, independent of gonadotropins. Mutants lacking CCK receptors exhibited significant defects in PGC numbers and distribution, which were not observed in gonadotropin-deficient models. This suggests that CCK plays a unique role in early gonadal establishment, potentially influencing sex determination. The findings underscore a two-phase model of gonadal development, where initial PGC loss leads to male bias, followed by somatic cell apoptosis that disrupts meiosis. Overall, this research establishes CCK as a key regulator of reproductive development in zebrafish, operating through both gonadotropin-dependent and independent mechanisms.