DOI: https://doi.org/10.3389/fvets.2024.1428156
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39176399
تاريخ النشر: 2024-08-08
المؤلف: Ruben Ongena وآخرون
الموضوع الرئيسي: تغذية وصحة الرضع
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على دور اللاكتوفيرين كبديل محتمل للمضادات الحيوية في سياق زيادة مقاومة الميكروبات. بينما حققت المضادات الحيوية تقدمًا كبيرًا في العلاج الطبي من خلال مكافحة العدوى البكتيرية بفعالية، فإن ظهور مسببات الأمراض المقاومة لعدة أدوية يشكل تحديًا صحيًا عالميًا خطيرًا. يُظهر اللاكتوفيرين، وهو بروتين مرتبط بالحديد موجود في إفرازات الثدييات، خصائص مضادة للميكروبات ومعدلة للمناعة، والتي قد تعززها نشاطه البروتيني. يُعتقد أن هذا النشاط يقوم بتفكيك عوامل الفوعة لمسببات الأمراض البكتيرية المختلفة، مما يعيق استعمارها وفاعليتها المرضية.
على الرغم من الأبحاث الحالية، لا تزال المواقع البروتينية المحددة للاكتوفيرين، وعوامل الفوعة البكتيرية التي تستهدفها، والآليات المعنية غير موصوفة بشكل كافٍ. تهدف هذه المراجعة إلى توحيد المعرفة الحالية حول الوظائف البروتينية للاكتوفيرين والعوامل البكتيرية التي يقوم بتفكيكها، مع التأكيد على الحاجة إلى مزيد من التحقيق. يمكن أن يؤدي الفهم الشامل لنشاط اللاكتوفيرين البروتيني إلى وضعه كبديل واعد للمضادات الحيوية التقليدية، مما يوفر نهجًا استراتيجيًا لمكافحة انتشار البكتيريا المقاومة لعدة أدوية.
مقدمة
اللاكتوفيرين (LF) هو بروتين سكري متعدد الوظائف مرتبط بالحديد من عائلة الترانسفيرين، معروف بخصائصه المضادة للميكروبات ضد مجموعة متنوعة من مسببات الأمراض. تم اكتشافه في حليب الأبقار في عام 1939 ولاحقًا في حليب البشر، ويُوجد بشكل رئيسي في الحليب واللبأ، مع تركيزات متفاوتة عبر الأنواع. يوجد في شكلين: خالي من الحديد (أبو-لاكتوفيرين) ومشبع بالحديد (هولو-لاكتوفيرين)، ويلعب دورًا حاسمًا في توازن الحديد. يُظهر LF أنشطة مثبطة للبكتيريا وقاتلة للبكتيريا ضد البكتيريا إيجابية الجرام وسلبية الجرام من خلال احتجاز الحديد وزعزعة أغشية البكتيريا، على التوالي. بالإضافة إلى ذلك، تُظهر الببتيدات المستمدة من LF، مثل اللاكتوفيريسينات واللاكتوفيرامبين، تأثيرات مضادة للميكروبات معززة، مما يحفز البحث في الببتيدات الاصطناعية مثل LFchimera التي تجمع بين تسلسلات مضادة للميكروبات متعددة.
بعيدًا عن تأثيراته المضادة للبكتيريا، يؤثر LF أيضًا على فوعة البكتيريا من خلال التدخل في الالتصاق، والقدرة على الغزو، وتكوين الأغشية الحيوية لمسببات الأمراض. لقد ثبت أنه يقلل من إنتاج عوامل الفوعة، مثل السموم والبروتيازات، مما يقلل من الفاعلية المرضية لمجموعة متنوعة من البكتيريا. علاوة على ذلك، يُظهر LF أنشطة مضادة للطفيليات والفيروسات، مستهدفًا الطفيليات والفيروسات من خلال آليات قد تشمل التدخل في اكتساب الحديد والارتباط المباشر بالجزيئات الفيروسية. على الرغم من الخصائص المضادة للميكروبات المعروفة لـ LF، فإن الآليات الدقيقة، وخاصة نشاطه البروتيني في تفكيك عوامل الفوعة، تتطلب مزيدًا من التحقيق. تهدف هذه المراجعة إلى توحيد المعرفة الحالية بشأن وظائف LF البروتينية وآثارها على فعاليته المضادة للميكروبات.
نقاش
في هذا القسم، يتم مناقشة الخصائص المضادة للبكتيريا للاكتوفيرين (LF)، وخاصة نشاطه البروتيني السيريني، بالتفصيل. يُظهر LF تأثيرات قاتلة للبكتيريا ومثبطة للبكتيريا، بشكل أساسي من خلال تفكيك عوامل الفوعة البكتيرية، مما قد يقلل من الفاعلية المرضية. تم تأكيد نشاط البروتياز السيريني لـ LF، وخاصة في لبه N، من خلال دراسات تُظهر قدرته على قطع عوامل الفوعة مثل بروتين البروتياز IgA1 وHap adhesin من *Haemophilus influenzae*. من الجدير بالذكر أن الطفرات في بقايا معينة (Ser259 وLys73) داخل اللب N تؤثر بشكل كبير على هذا النشاط البروتيني، مما يشير إلى أن LF قد يعمل كبروتياز سيريني غير تقليدي مع ثنائي تحفيزي بدلاً من الثلاثي التحفيزي التقليدي.
تسلط المناقشة الضوء أيضًا على خصوصية الركيزة لـ LF، مما يشير إلى أنه بينما يمكن لـ LF تفكيك بروتينات بكتيرية متنوعة، قد لا تستهدف عمله مناطق غنية بالأرجينين عبر الأنواع المختلفة بشكل موحد. تشير هذه الخصوصية إلى أن نشاط LF البروتيني قد يختلف بناءً على السياق البكتيري، مما يتطلب مزيدًا من البحث لتوضيح الآليات الدقيقة والتسلسلات المستهدفة المعنية. بالإضافة إلى ذلك، فإن قدرة LF على تفكيك عوامل الفوعة المرتبطة بنظام الإفراز من النوع الثالث (T3SS) للبكتيريا المسببة للأمراض المعوية، مثل *Escherichia coli*، تبرز دوره المحتمل في التخفيف من المرض البكتيري. بشكل عام، تساهم آليات LF المضادة للبكتيريا المتعددة الأوجه، بما في ذلك نشاطه البروتيني السيريني، بشكل كبير في وظيفته في تقليل استعمار البكتيريا وفوعتها.
DOI: https://doi.org/10.3389/fvets.2024.1428156
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39176399
Publication Date: 2024-08-08
Author(s): Ruben Ongena et al.
Primary Topic: Infant Nutrition and Health
Overview
The section provides an overview of the role of lactoferrin as a potential alternative to antibiotics in the context of rising antimicrobial resistance. While antibiotics have significantly advanced medical treatment by effectively combating bacterial infections, the emergence of multidrug-resistant pathogens poses a serious global health challenge. Lactoferrin, an iron-binding protein found in mammalian secretions, demonstrates antimicrobial and immunomodulatory properties, which may be enhanced by its proteolytic activity. This activity is believed to degrade virulence factors of various bacterial pathogens, thereby hindering their colonization and pathogenicity.
Despite existing research, the specific proteolytic sites of lactoferrin, the bacterial virulence factors it targets, and the mechanisms involved remain inadequately characterized. This review aims to consolidate current knowledge on the proteolytic functions of lactoferrin and the bacterial factors it degrades, emphasizing the need for further investigation. A comprehensive understanding of lactoferrin’s proteolytic activity could position it as a promising alternative to traditional antibiotics, offering a strategic approach to combat the spread of multidrug-resistant bacteria.
Introduction
Lactoferrin (LF) is a multifunctional iron-binding glycoprotein from the transferrin family, recognized for its antimicrobial properties against a diverse array of pathogens. Discovered in bovine milk in 1939 and later in human milk, LF is predominantly found in milk and colostrum, with varying concentrations across species. It exists in two forms: iron-free (apo-lactoferrin) and iron-saturated (holo-lactoferrin), and plays a crucial role in iron homeostasis. LF exhibits both bacteriostatic and bactericidal activities against Gram-positive and Gram-negative bacteria by sequestering iron and destabilizing bacterial membranes, respectively. Additionally, LF-derived peptides, such as lactoferricins and lactoferrampin, demonstrate enhanced antimicrobial effects, prompting research into synthetic peptides like LFchimera that combine multiple antimicrobial sequences.
Beyond its antibacterial effects, LF also influences bacterial virulence by interfering with adherence, invasiveness, and biofilm formation of pathogens. It has been shown to reduce the production of virulence factors, such as toxins and proteases, thereby diminishing the pathogenicity of various bacteria. Furthermore, LF exhibits antiparasitic and antiviral activities, targeting parasites and viruses through mechanisms that may involve iron acquisition interference and direct binding to viral particles. Despite the established antimicrobial properties of LF, the precise mechanisms, particularly its proteolytic activity in degrading virulence factors, warrant further investigation. This review aims to consolidate current knowledge regarding LF’s proteolytic functions and their implications for its antimicrobial efficacy.
Discussion
In this section, the antibacterial properties of lactoferrin (LF), particularly its serine protease activity, are discussed in detail. LF exhibits both bactericidal and bacteriostatic effects, primarily through the degradation of bacterial virulence factors, which may reduce pathogenicity. The serine protease activity of LF, particularly in its N-lobe, has been confirmed through studies demonstrating its ability to cleave virulence factors such as the IgA1 protease preprotein and Hap adhesin from *Haemophilus influenzae*. Notably, mutations in specific residues (Ser259 and Lys73) within the N-lobe significantly impair this proteolytic activity, suggesting that LF may function as a non-canonical serine protease with a catalytic dyad rather than the typical catalytic triad.
The discussion also highlights the substrate specificity of LF, indicating that while LF can degrade various bacterial proteins, its action may not uniformly target Arg-rich regions across different species. This specificity suggests that LF’s proteolytic activity could vary based on the bacterial context, necessitating further research to elucidate the precise mechanisms and target sequences involved. Additionally, LF’s ability to degrade virulence factors associated with the Type III secretion system (T3SS) of enteropathogenic bacteria, such as *Escherichia coli*, underscores its potential role in mitigating bacterial pathogenesis. Overall, LF’s multifaceted antibacterial mechanisms, including its serine protease activity, contribute significantly to its function in reducing bacterial colonization and virulence.