DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1718894
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41624890
تاريخ النشر: 2026-01-16
المؤلف: Pei Wei وآخرون
الموضوع الرئيسي: تكوين الأوعية الدموية وVEGF في السرطان
نظرة عامة
تناقش الورقة البحثية قيود العلاجات المستهدفة المضادة لتكوين الأوعية الدموية، وخاصة تلك التي تستهدف عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)، في علاج السرطانات المتقدمة. بينما تعتبر هذه العلاجات معيارية، فإنها غالبًا ما تؤدي إلى مقاومة مكتسبة، مما يؤدي بشكل متناقض إلى زيادة عدوانية الورم والانتشار. يتحدى المؤلفون الرأي التقليدي الذي ينسب هذه المقاومة بشكل أساسي إلى الآليات المدفوعة بنقص الأكسجين. بدلاً من ذلك، يقترحون نموذجًا متكاملًا “للكبح-المسرع”، حيث تتفاعل VEGFR2 مع عامل الانتقال الميزانشيمي-الظهاري (MET) والمستقبلات المساعدة (NRP) لتقييد مسارات الإشارة البديلة. عند حجب VEGF، يتم تحرير هذا “الكبح” التنظيمي، مما يسمح لمسارات التحايل بالتضخيم، مما يساهم في التحول الغازي والتملص المناعي.
تؤكد الورقة على أهمية “إعادة تشكيل الإشارة المباشرة” في خلايا الورم كعامل حاسم في هذه العملية، مما يشكل جزءًا من إطار “الضغط الثلاثي” الذي يتضمن ضغط نقص الأكسجين الناتج عن العلاج وإعادة تشكيل البيئة الدقيقة المناعية-الستروما. يسلط هذا الإطار الضوء على الديناميات التطورية للأورام من خلال الاختيار الكلوني الدارويني والمرونة الظاهرية، مما يؤدي إلى أنماط ورمية أكثر عدوانية. يدعو المؤلفون إلى تغيير التركيز من منظور “مركزي الأوعية” إلى فهم أعمق لشبكات الإشارة الداخلية لخلايا الورم. يدعون إلى إجراء أبحاث مستقبلية تستخدم تقنيات متعددة الأوميكس ومراقبة ديناميكية للعلامات الحيوية لتحسين استراتيجيات العلاج، بهدف تحسين الإمكانات العلاجية للعلاجات المضادة لـ VEGF وتحسين نتائج المرضى من خلال أساليب مخصصة.
مقدمة
تناقش مقدمة هذه الورقة البحثية التقدمات الكبيرة في علم الأورام من خلال تثبيط تكوين الأوعية الدموية للورم، مع تسليط الضوء بشكل خاص على دور العوامل المضادة لـ VEGF مثل بيفاسيزوماب في علاج أنواع مختلفة من الأورام الصلبة مثل سرطان القولون والمستقيم وسرطان الرئة غير صغير الخلايا والورم الدبقي. بينما حسنت هذه العلاجات من البقاء بدون تقدم (PFS)، فإن فعاليتها على المدى الطويل كانت محدودة، حيث تطور معظم المرضى مقاومة مكتسبة وتحسينات متواضعة فقط في البقاء العام (OS). ومن الملاحظ أن “تناقض العدوانية” المثيرة للقلق قد ظهر، حيث تظهر الأورام التي كانت تستجيب في البداية للعلاج المضاد لـ VEGF لاحقًا زيادة في الغزو المحلي والقدرة على الانتشار.
لمعالجة الآليات وراء المقاومة وهذا التناقض، يقترح المؤلفون عدة نماذج، بما في ذلك النموذج الكلاسيكي المدفوع بنقص الأكسجين، وإعادة برمجة الأيض/الالتهام الذاتي، وتنظيم البيئة الدقيقة المناعية، والإشارة المباشرة بواسطة الأدوية المضادة لـ VEGF. ومع ذلك، تجادل الورقة من أجل إطار أكثر شمولاً لـ “إعادة تشكيل الإشارة المباشرة”، حيث تفترض أن التأثيرات المباشرة للعلاج المضاد لـ VEGF على خلايا الورم يجب أن تُعتبر آلية أساسية بدلاً من أن تكون ثانوية. يقترح هذا الإطار أن إعادة تشكيل شبكات الإشارة الناتجة عن العلاج المضاد لـ VEGF يمكن أن تنظم تغييرات تكيفية في الأورام، بما في ذلك ضغط نقص الأكسجين وتغيرات البيئة الدقيقة المناعية، مما يدفع في النهاية تطور الورم نحو نمط أكثر عدوانية. فهم هذه العمليات أمر حاسم لمعالجة التحديات العلاجية الحالية في علاج السرطان.
نقاش
في قسم النقاش هذا، يقدم المؤلفون إطارًا لفهم الترويج المتناقض للهروب الغازي في الأورام بعد العلاج المضاد لـ VEGF. يحددون أربعة مبادئ أساسية تركز على خلايا الورم كأهداف مباشرة لإشارة VEGF، مؤكدين أن هذه الخلايا تعبر عن مستقبلات VEGF الوظيفية (VEGFR1، VEGFR2) والمستقبلات المساعدة (المستقبلات العصبية، NRP1/2). يمكن أن تحدث هذه الإشارة من خلال آليات ذاتية وعابرة، مما يسمح لخلايا الورم بالحفاظ على البقاء والحركة حتى عند حجب VEGF خارج الخلية. يقدم المؤلفون نموذج “الكبح-المسرع”، مشيرين إلى كيف يمكن أن تتفاعل VEGFR2 و MET لتقليل مسارات الإشارة الغازية. عندما يعطل العلاج المضاد لـ VEGF هذه التفاعل، فإنه يحرر التثبيط على MET، مما يعزز غزو الورم.
علاوة على ذلك، يناقش المؤلفون مفهوم الهروب الشبكي، حيث تظهر خلايا الورم مرونة إشارية عالية استجابةً لحجب VEGF. يتضمن ذلك آليات متعددة، بما في ذلك تنشيط مستقبلات كيناز التيروزين البديلة (RTKs) ودور NRPs كمراكز إشارة تدمج إشارات متعددة تعزز الغزو. يستكشفون أيضًا الجوانب التطورية لتكيف الورم، مشيرين إلى أن العلاج المضاد لـ VEGF يمكن أن يؤدي إلى اختيار كلوني لمجموعات خلايا الورم العدوانية ويحفز المرونة الظاهرية، مثل الانتقال الظهاري-الميزانشيمي (EMT) وإعادة برمجة الأيض. يقترح المؤلفون إطار “الضغط الثلاثي” الذي يدمج التغيرات في الإشارة المباشرة، وضغط نقص الأكسجين الناتج عن تراجع الأوعية، وتغيرات البيئة الدقيقة المناعية-الستروما، وكلها تساهم في ظهور أنماط ورمية مقاومة للعلاج. يبرز هذا النموذج الشامل تعقيد استجابات الورم للعلاج المضاد لـ VEGF ويقترح طرقًا للبحث والاستراتيجيات العلاجية المستقبلية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1718894
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41624890
Publication Date: 2026-01-16
Author(s): Pei Wei et al.
Primary Topic: Angiogenesis and VEGF in Cancer
Overview
The research paper discusses the limitations of targeted anti-angiogenic therapies, particularly those targeting vascular endothelial growth factor (VEGF), in treating advanced cancers. While these therapies are standard, they often lead to acquired resistance, paradoxically resulting in increased tumor aggressiveness and metastasis. The authors challenge the traditional view that attributes this resistance primarily to hypoxia-driven mechanisms. Instead, they propose an integrated “brake-accelerator” model, where the interaction of VEGFR2 with the Mesenchymal-Epithelial Transition factor (MET) and neuropilin (NRP) co-receptors serves to restrict alternative signaling pathways. Upon VEGF blockade, this regulatory “brake” is released, allowing bypass pathways to become amplified, which contributes to invasive transformation and immune evasion.
The paper emphasizes the significance of “direct signal remodeling” in tumor cells as a crucial factor in this process, forming part of a “tripartite stress” framework that includes treatment-induced hypoxic stress and immune-stromal microenvironment remodeling. This framework highlights the evolutionary dynamics of tumors through Darwinian clonal selection and phenotypic plasticity, leading to more aggressive tumor phenotypes. The authors advocate for a shift in focus from an “angiocentric” perspective to a deeper understanding of tumor cell intrinsic signaling networks. They call for future research to employ multi-omics and dynamic monitoring biomarkers to refine treatment strategies, aiming to optimize the therapeutic potential of anti-VEGF therapies and improve patient outcomes through tailored approaches.
Introduction
The introduction of this research paper discusses the significant advancements in oncology through the inhibition of tumor angiogenesis, particularly highlighting the role of anti-VEGF agents like bevacizumab in treating various solid tumors such as colorectal cancer, non-small cell lung cancer, and glioblastoma. While these therapies have improved progression-free survival (PFS), their long-term efficacy has been limited, with most patients developing acquired resistance and only modest improvements in overall survival (OS). Notably, a concerning “paradox of aggression” has emerged, where tumors initially responsive to anti-VEGF therapy later exhibit increased local invasion and metastatic potential.
To address the mechanisms behind resistance and this paradox, the authors propose several models, including the classic hypoxia-driven model, metabolic/autophagy reprogramming, immune microenvironment regulation, and direct signaling by anti-VEGF drugs. However, the paper argues for a more comprehensive “direct signal remodeling” framework, positing that the direct effects of anti-VEGF therapy on tumor cells should be viewed as a primary mechanism rather than a secondary one. This framework suggests that the remodeling of signaling networks induced by anti-VEGF treatment can orchestrate adaptive changes in tumors, including hypoxic stress and immune microenvironment alterations, ultimately driving tumor evolution toward a more aggressive phenotype. Understanding these processes is crucial for addressing current therapeutic challenges in cancer treatment.
Discussion
In this discussion section, the authors present a framework for understanding the paradoxical promotion of invasive escape in tumors following anti-VEGF therapy. They identify four core principles centered on tumor cells as direct targets of VEGF signaling, emphasizing that these cells express functional VEGF receptors (VEGFR1, VEGFR2) and co-receptors (neuropilins, NRP1/2). This signaling can occur through autocrine and intracrine mechanisms, allowing tumor cells to maintain survival and motility even when extracellular VEGF is blocked. The authors introduce the “brake-accelerator” model, highlighting how the interaction between VEGFR2 and MET can suppress invasive signaling pathways. When anti-VEGF therapy disrupts this interaction, it releases the inhibition on MET, thereby promoting tumor invasion.
Furthermore, the authors discuss the concept of networked escape, where tumor cells exhibit high signaling plasticity in response to VEGF blockade. This involves multiple mechanisms, including the activation of alternative receptor tyrosine kinases (RTKs) and the role of NRPs as signaling hubs that integrate various pro-invasive signals. They also explore the evolutionary aspects of tumor adaptation, noting that anti-VEGF therapy can lead to clonal selection of aggressive tumor cell populations and induce phenotypic plasticity, such as epithelial-mesenchymal transition (EMT) and metabolic reprogramming. The authors propose a “tripartite stress” framework that integrates direct signaling changes, hypoxic stress from vascular regression, and immune-stromal microenvironmental alterations, all of which contribute to the emergence of therapy-resistant tumor phenotypes. This comprehensive model underscores the complexity of tumor responses to anti-VEGF therapy and suggests avenues for future research and therapeutic strategies.