DOI: https://doi.org/10.1007/s10571-024-01487-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38916679
تاريخ النشر: 2024-06-25
المؤلف: Sergio Davinelli وآخرون
الموضوع الرئيسي: الجينوميات والمواد النباتية والإجهاد التأكسدي
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على العلاقة بين النوم، والإجهاد التأكسدي، وعامل النسخ NRF2، مع تسليط الضوء على دوره الحاسم في تنظيم النوم. يُفترض أن النوم يقلل من الإجهاد التأكسدي في كل من الدماغ والأنسجة المحيطية من خلال تسهيل إزالة الأنواع التفاعلية التي تتراكم أثناء اليقظة. على العكس، قد تعمل الأنواع التفاعلية من الأكسجين (ROS) والنيتروجين (RNS) كجزيئات إشارة تؤثر على تنظيم النوم من خلال مسارات حساسة للأكسدة. تم ربط خلل NRF2 باضطرابات النوم الشائعة، مثل فقدان النوم وانقطاع النفس النومي الانسدادي، مما يدل على أهميته في الحفاظ على توازن الأكسدة الخلوية أثناء النوم.
تؤكد الاستنتاجات على الحاجة إلى مزيد من البحث لتوضيح الآليات التي تؤثر بها ROS وRNS على سلوك النوم والدور العلاجي المحتمل لمعدلات NRF2 في معالجة اضطرابات النوم. قد تسهم تراكم هذه الأنواع التفاعلية، بسبب زيادة الإنتاج أو ضعف الإزالة، في تدهور جودة النوم واضطرابات إيقاع الساعة البيولوجية. تشير المراجعة إلى أن NRF2 هو جزء لا يتجزأ من الشبكة التنظيمية الكيميائية الحيوية للنوم، حيث ينظم الجينات المعنية بالإجهاد التأكسدي والالتهاب. يُشجع على إجراء دراسات مستقبلية تستخدم منهجيات الأوميكس لتعميق الفهم حول تأثير NRF2 على التفاعل بين توازن الأكسدة وتنظيم النوم، مما قد يؤدي إلى تدخلات جديدة لمشاكل النوم.
مقدمة
تؤكد مقدمة ورقة البحث على الدور الحاسم للنوم كسلوك محفوظ تطوريًا عبر الأنواع، مع تسليط الضوء بشكل خاص على أهميته لوظيفة الدماغ البشري وعلم وظائف الأعضاء النظامية. ترتبط اضطرابات النوم، التي تتميز بنقص في كل من الكمية والجودة، بمجموعة من النتائج الصحية السلبية، بما في ذلك الاضطرابات العصبية التنكسية، والاكتئاب، وأمراض القلب والأوعية الدموية والتمثيل الغذائي، وأنواع مختلفة من السرطان. يتأثر تنظيم النوم بعدة عوامل مثل العمر، والوراثة، والسلوك، والظروف البيئية، وترتبط الصحة المثلى بمتوسط مدة نوم تتراوح بين 7-8 ساعات في الليلة.
تستكشف هذه القسم العلاقة المعقدة بين النوم، والإجهاد التأكسدي، ووظيفة المناعة. ترتبط اضطرابات النوم باضطرابات في مسارات الإشارة التي تنظم اللدونة المشبكية ويمكن أن تؤدي إلى زيادة مستويات السيتوكينات المؤيدة للالتهاب وتغير نشاط خلايا المناعة، مما يسهم في الالتهاب العصبي. تناقش الورقة نظرية تدفق الجذور الحرة للنوم، التي تفترض أن النوم قد يسهل إزالة الجذور الحرة المتراكمة في الدماغ، وتبرز دور عامل النسخ NRF2 كمنظم رئيسي للاستجابة المضادة للأكسدة الخلوية. يضع انخراط NRF2 في توازن الأكسدة والالتهاب كهدف واعد للبحث في اضطرابات النوم والإجهاد التأكسدي، مع آثار على التدخلات الغذائية والدوائية المحتملة.
نقاش
مسار NRF2 (عامل النسخ المرتبط بعامل الإريثرويد 2) هو منظم حاسم لجينات مضادات الأكسدة وإنزيمات استقلاب الأدوية، ويعمل بشكل أساسي من خلال تفاعله مع KEAP1 (بروتين مرتبط بـ ECH شبيه بـ Kelch 1). في الظروف الطبيعية، يستهدف KEAP1 NRF2 للتدهور، لكن الإجهاد التأكسدي يعطل هذا التفاعل، مما يسمح لـ NRF2 بالتراكم في النواة وتنشيط الجينات التي تحتوي على عناصر استجابة مضادة للأكسدة (AREs). هذه التنظيم معقد، ويتضمن تعديلات ما بعد الترجمة ومسارات إشارة مختلفة، بما في ذلك الفسفرة بواسطة كيناز الجليكوجين 3 (GSK-3)، مما يؤدي أيضًا إلى تدهور NRF2. يمتد دور NRF2 إلى ما هو أبعد من الدفاع المضاد للأكسدة؛ فهو ينظم أيضًا الاستجابات الالتهابية ويتفاعل مع مسارات مثل NF-κB، مما يؤثر على توازن الأكسدة الخلوية والالتهاب.
تشير النتائج الأخيرة إلى أن اضطرابات النوم، وخاصة الحرمان المزمن من النوم، تؤثر سلبًا على نشاط NRF2، مما يؤدي إلى زيادة الإجهاد التأكسدي والالتهاب في كل من الجهاز العصبي المركزي (CNS) والأنسجة المحيطية. تفاقم حالات مثل انقطاع النفس النومي الانسدادي (OSA) هذا الخلل، كما يتضح من انخفاض تعبير NRF2 وأهدافه اللاحقة في الأفراد المتأثرين. أظهر استعادة نشاط NRF2 وعدًا في التخفيف من العجز المعرفي والالتهاب المرتبط باضطرابات النوم. علاوة على ذلك، تشير تفاعلات NRF2 مع إيقاعات الساعة البيولوجية إلى أن خلله قد يسهم في عطل النوم في مختلف الاضطرابات. قد يمثل استهداف تنشيط NRF2 من خلال عوامل دوائية، مثل السولفورافان، استراتيجية علاجية قابلة للتطبيق لتحسين تنظيم النوم وتقليل مشكلات الصحة المرتبطة بالإجهاد التأكسدي.
DOI: https://doi.org/10.1007/s10571-024-01487-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38916679
Publication Date: 2024-06-25
Author(s): Sergio Davinelli et al.
Primary Topic: Genomics, phytochemicals, and oxidative stress
Overview
The section provides an overview of the relationship between sleep, oxidative stress, and the transcription factor NRF2, highlighting its critical role in sleep regulation. Sleep is posited to mitigate oxidative stress in both the brain and peripheral tissues by facilitating the clearance of reactive species that accumulate during wakefulness. Conversely, reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS) may function as signaling molecules that influence sleep regulation through redox-sensitive pathways. The dysfunction of NRF2 has been linked to common sleep disorders, such as sleep loss and obstructive sleep apnea, indicating its importance in maintaining cellular redox homeostasis during sleep.
The conclusions emphasize the need for further research to elucidate the mechanisms by which ROS and RNS affect sleep behavior and the potential therapeutic role of NRF2 modulators in addressing sleep disturbances. The accumulation of these reactive species, due to increased production or impaired clearance, may contribute to sleep quality deterioration and circadian rhythm disruptions. The review suggests that NRF2 is integral to the biochemical regulatory network of sleep, regulating genes involved in oxidative stress and inflammation. Future studies employing omics methodologies are encouraged to deepen the understanding of NRF2’s influence on the interplay between redox homeostasis and sleep regulation, potentially leading to novel interventions for sleep-related issues.
Introduction
The introduction of the research paper emphasizes the critical role of sleep as an evolutionarily conserved behavior across species, particularly highlighting its importance for human brain function and systemic physiology. Sleep disturbances, characterized by deficiencies in both quantity and quality, are linked to a range of adverse health outcomes, including neurodegenerative disorders, depression, cardiovascular and metabolic diseases, and various cancers. The regulation of sleep is influenced by multiple factors such as age, genetics, behavior, and environmental conditions, and optimal health is associated with an average sleep duration of 7-8 hours per night.
The section further explores the intricate relationship between sleep, oxidative stress, and immune function. Sleep disturbances are associated with disruptions in signaling pathways that regulate synaptic plasticity and can lead to increased levels of pro-inflammatory cytokines and altered immune cell activity, contributing to neuroinflammation. The paper discusses the free radical flux theory of sleep, which posits that sleep may facilitate the elimination of accumulated free radicals in the brain, and highlights the role of the transcription factor nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) as a master regulator of the cellular antioxidant response. NRF2’s involvement in redox balance and inflammation positions it as a promising target for research on sleep disturbances and oxidative stress, with implications for potential nutritional and pharmacological interventions.
Discussion
The NRF2 (Nuclear factor erythroid 2-related factor 2) pathway is a critical regulator of antioxidant genes and drug-metabolizing enzymes, functioning primarily through its interaction with KEAP1 (Kelch-like ECH-associated protein 1). Under normal conditions, KEAP1 targets NRF2 for degradation, but oxidative stress disrupts this interaction, allowing NRF2 to accumulate in the nucleus and activate genes containing antioxidant response elements (AREs). This regulation is complex, involving various post-translational modifications and signaling pathways, including the phosphorylation by glycogen synthase kinase-3 (GSK-3), which also leads to NRF2 degradation. NRF2’s role extends beyond antioxidant defense; it also modulates inflammatory responses and interacts with pathways such as NF-κB, thereby influencing cellular redox homeostasis and inflammation.
Recent findings indicate that sleep disturbances, particularly chronic sleep deprivation, impair NRF2 activity, leading to increased oxidative stress and inflammation in both the central nervous system (CNS) and peripheral tissues. Conditions like obstructive sleep apnea (OSA) exacerbate this dysregulation, as evidenced by reduced NRF2 expression and its downstream targets in affected individuals. Restoration of NRF2 activity has shown promise in mitigating cognitive impairments and inflammation associated with sleep disturbances. Moreover, NRF2’s interaction with circadian rhythms suggests that its dysregulation may contribute to sleep dysfunction in various disorders. Targeting NRF2 activation through pharmacological agents, such as sulforaphane, could represent a viable therapeutic strategy to improve sleep regulation and reduce oxidative stress-related health issues.