DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1304365
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38259472
تاريخ النشر: 2024-01-08
المؤلف: Timon Damelang وآخرون
الموضوع الرئيسي: أبحاث الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ومتعددة النسيلة
نظرة عامة
يوفر هذا القسم نظرة عامة على أهمية الأجسام المضادة من نوع الغلوبولين المناعي G (IgG) ضمن الجهاز المناعي التكيفي، مع التركيز على دورها في ربط وتحييد مسببات الأمراض. يبرز التقدمات الأخيرة في علم الأحياء الجزيئي للأجسام المضادة وهندسة البروتينات الهيكلية التي سهلت تعديل أجسام IgG المضادة لتحسين فعاليتها العلاجية.
تركز المراجعة على التعديلات الهيكلية المختلفة، بما في ذلك التباين الألوطيف، والجليكوزيل، وهندسة Fc، وتحسين ربط مستقبلات Fc غاما. تناقش الآثار الوظيفية لهذه التعديلات، مع التأكيد على تطبيقاتها المحتملة في السياقات العلاجية.
مقدمة
في المقدمة، يناقش المؤلفون أهمية الأجسام المضادة، أو الغلوبولينات المناعية (Ig)، التي تشكل حوالي 20% من إجمالي البروتين في بلازما الإنسان. يصنفون الفئات الخمس الرئيسية من Ig في البشر: IgG (70-85%)، IgA (5-15%)، IgM (5-10%)، مع كميات ضئيلة من IgD (~0.25%) وIgE (<0.25%). بينما تشترك هذه الجليكوبروتينات في تشابهات هيكلية، إلا أنها تختلف في الحجم، والشحنة، وتسلسل الأحماض الأمينية، والوظائف الفعالة. يتم تقسيم IgG، وهو النوع السائد، إلى أربع فئات فرعية: IgG1، IgG2، IgG3، وIgG4، كل منها يختلف في الوفرة والقدرة الوظيفية. يبرز المؤلفون دور أجسام IgG المضادة كجزيئات فعالة حاسمة في الاستجابة المناعية الخلطية، مما يربط الجهاز المناعي التكيفي بالآليات الفطرية من خلال التعرف على المستضدات عالية الألفة. يمكن أن تمنع هذه التفاعلات الجزيئات الأجنبية أو تسهل التفاعلات عالية الألفة مع مكونات المناعة الفطرية، مثل المكمل ومستقبلات Fc غاما (FcgRs). ومن الجدير بالذكر أن IgG1 وIgG3 يتم التعرف عليهما كأكثر فعالية في تحفيز الاستجابات المناعية مقارنة بـ IgG2 وIgG4. تهدف المراجعة إلى استكشاف التعديلات الطبيعية والهندسية الرئيسية لـ IgG، مع التركيز على آثارها الهيكلية والوظيفية، مع توفير مراجع لاستكشاف المتغيرات الأقل تغطية.
نقاش
في هذا القسم، يركز النقاش على الخصائص الهيكلية والوظيفية للأجسام المضادة من نوع الغلوبولين المناعي G (IgG)، ولا سيما تفاعلاتها مع مكونات المناعة المختلفة، بما في ذلك بروتينات المكمل ومستقبلات Fc (FcgRs). يمكن لكل من الأجسام المضادة IgM وIgG تنشيط المسار الكلاسيكي للمكمل، حيث تعتبر IgG1 وIgG3 أكثر الفئات الفرعية فعالية. تتأثر قدرة IgG على ربط المكمل بعوامل مثل حجم المستضد، والكثافة، والخصائص الهيكلية للجسم المضاد نفسه، ولا سيما منطقة المفصل، التي تؤثر على ترسيب شظايا المكمل. تفاعل IgG مع FcgRs أمر حاسم لتوسط الاستجابات المناعية، مع تفضيلات ربط خاصة بالفئات الفرعية لا تزال غير مفهومة تمامًا. ومن الجدير بالذكر أن ربط IgG2 محدود بـ FcgRIIa في شكله الأحادي، بينما يمكن لـ IgG2 المعقد الارتباط بـ FcgRIIIa، مما يبرز دور تعدد القيم في تنشيط المناعة.
بالإضافة إلى ذلك، يتناول القسم دور مستقبل Fc الوليدي (FcRn) في تنظيم نصف عمر IgG والنقل، مع التأكيد على ديناميكيات الربط المعتمدة على الرقم الهيدروجيني. يمتد النقاش إلى مستقبلات بديلة، مثل بروتينات FcR الشبيهة وTRIM21، التي تتفاعل أيضًا مع IgG ولكنها أقل دراسة. يتم الإشارة إلى التنوع الهيكلي بين الفئات الفرعية لـ IgG، ولا سيما في منطقة المفصل وروابط ثنائي الكبريتيد بين السلاسل، وتأثيره على المرونة والوظائف الفعالة. يتم تسليط الضوء على قدرة IgG4 الفريدة على تبادل ذراع Fab، مما قد يساهم في خصائصه المضادة للالتهابات. يختتم القسم بمناقشة التنوع الجيني لألوطيف IgG وآثاره الوظيفية، بما في ذلك التغيرات في مستويات المصل والاستجابات للعدوى، مما يبرز تعقيد المناعة المعتمدة على IgG.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1304365
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38259472
Publication Date: 2024-01-08
Author(s): Timon Damelang et al.
Primary Topic: Monoclonal and Polyclonal Antibodies Research
Overview
The section provides an overview of the significance of Immunoglobulin G (IgG) antibodies within the adaptive immune system, emphasizing their role in binding and neutralizing pathogens. It highlights recent advancements in molecular antibody biology and structural protein engineering that have facilitated the modification of IgG antibodies to improve their therapeutic efficacy.
The review focuses on various structural modifications, including allotypic variation, glycosylation, Fc engineering, and optimization of Fc gamma receptor binding. It discusses the functional implications of these modifications, underscoring their potential applications in therapeutic contexts.
Introduction
In the introduction, the authors discuss the significance of antibodies, or immunoglobulins (Ig), which constitute approximately 20% of the total protein in human plasma. They categorize the five major classes of Ig in humans: IgG (70-85%), IgA (5-15%), IgM (5-10%), with trace amounts of IgD (~0.25%) and IgE (<0.25%). While these glycoproteins share structural similarities, they differ in size, charge, amino acid sequence, and effector functions. IgG, the predominant isotype, is further divided into four subclasses: IgG1, IgG2, IgG3, and IgG4, each varying in abundance and functional potency. The authors highlight the role of IgG antibodies as critical effector molecules in the humoral immune response, linking the adaptive immune system with innate mechanisms through high-affinity antigen recognition. This interaction can either block foreign molecules or facilitate high avidity interactions with innate immune components, such as complement and Fc gamma receptors (FcgRs). Notably, IgG1 and IgG3 are identified as more effective in inducing immune responses compared to IgG2 and IgG4. The review aims to explore major natural and engineered modifications of IgG, focusing on their structural and functional implications, while providing references for further exploration of less covered variants.
Discussion
In this section, the discussion focuses on the structural and functional characteristics of immunoglobulin G (IgG) antibodies, particularly their interactions with various immune components, including complement proteins and Fc receptors (FcgRs). Both IgM and IgG antibodies can activate the classical complement pathway, with IgG1 and IgG3 being the most effective subclasses. The ability of IgG to bind complement is influenced by factors such as antigen size, density, and the structural properties of the antibody itself, particularly the hinge region, which affects complement fragment deposition. The interaction of IgG with FcgRs is crucial for mediating immune responses, with subclass-specific binding affinities that are not fully understood. Notably, IgG2’s binding is limited to FcgRIIa in its monomeric form, while complexed IgG2 can engage FcgRIIIa, highlighting the role of multivalency in immune activation.
Additionally, the section addresses the role of the neonatal Fc receptor (FcRn) in regulating IgG half-life and transport, emphasizing its pH-dependent binding dynamics. The discussion extends to alternative receptors, such as FcR-like proteins and TRIM21, which also interact with IgG but are less studied. The structural diversity among IgG subclasses, particularly in the hinge region and inter-chain disulfide bonds, is noted for its impact on flexibility and effector functions. IgG4’s unique capability for Fab arm exchange is highlighted, which may contribute to its anti-inflammatory properties. The section concludes by discussing the genetic diversity of IgG allotypes and their functional implications, including variations in serum levels and responses to infections, underscoring the complexity of IgG-mediated immunity.