DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-72956-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42140903
تاريخ النشر: 2026-05-15
المؤلف: Mart van Rijthoven وآخرون
الموضوع الرئيسي: الذكاء الاصطناعي في اكتشاف السرطان
نظرة عامة
تناقش هذه القسم أهمية الخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم (TILs) كعلامة حيوية تنبؤية في سرطان الثدي، مع تسليط الضوء بشكل خاص على تحديات تباين الملاحظات بين المراقبين وإمكانية التكرار في التقييمات التقليدية. للتغلب على هذه القيود، بدأ المؤلفون مسابقة TIGER، التي تهدف إلى تطوير نماذج حسابية مفتوحة المصدر لت quantifying TILs (cTILs).
تقدم الدراسة تحليلًا شاملاً لطرق cTILs المطبقة على مجموعة بيانات تضم 3,708 حالات من سرطان الثدي الإيجابي لمستقبل عامل نمو البشرة 2 (HER2+) وسرطانات الثدي الثلاثية السلبية (TNBC) من كل من الإعدادات السريرية والتجارب السريرية من المرحلة 3. تشير النتائج إلى أن cTILs تظهر توافقًا قويًا مع تقييمات علماء الأمراض وترتبط إيجابيًا باستجابة العلاج المساعد في حالات HER2+، متفوقة على TILs التي تم تقييمها بصريًا. بالإضافة إلى ذلك، توفر cTILs معلومات تنبؤية مستقلة في استئصال TNBC، مما يبرز إمكاناتها في الممارسة السريرية. البيانات والمنهجيات والمعايير من هذا البحث متاحة للجمهور على الرابط المقدم.
مقدمة
تسلط مقدمة هذه الورقة البحثية الضوء على العلاقة المهمة بين الخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم (TILs) وتحسين التنبؤ في مرضى سرطان الثدي (BC)، وخاصة أولئك الذين يعانون من سرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC) وأنواع HER2 الإيجابية. تاريخيًا، كانت عملية قياس TILs تفتقر إلى طريقة موحدة، مما أعاق استخدامها كعلامة حيوية موثوقة حتى وضعت مجموعة العمل الدولية للعلامات الحيوية المناعية في عام 2015 إرشادات. لقد سهلت هذه الإرشادات منذ ذلك الحين البحث في تباين الملاحظات بين المراقبين في تقييم TIL، كاشفة عن كل من التوافق والاختلاف بين علماء الأمراض، وخاصة في بيئات الورم غير المتجانسة.
لمعالجة تحديات قياس TIL، وخاصة تباين الملاحظات بين المراقبين، بدأ المؤلفون تحدي الخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم في سرطان الثدي (TIGER). تهدف هذه الجهود الدولية إلى وضع معايير لنماذج TILs الحسابية (cTILs) باستخدام صور الشرائح الرقمية. يشجع التحدي على تطوير نماذج الذكاء الاصطناعي لتقييم TIL بشكل آلي ويشمل مجموعة بيانات متاحة للجمهور للتدريب والتقييم. تقدم الدراسة تقارير عن أداء خوارزميات cTILs المختلفة، وتقييم علاقتها بتقييمات علماء الأمراض البصرية، ورابطها باستجابة العلاج الكيميائي المساعد، وقيمتها التنبؤية فيما يتعلق بفترة خلو المرض والبقاء على قيد الحياة. تؤكد النتائج على إمكانات الأساليب المدفوعة بالذكاء الاصطناعي في تعزيز الفائدة السريرية لـ TILs كعلامات حيوية في علاج سرطان الثدي.
الطرق
في هذا القسم، يوضح المؤلفون المجموعات المستخدمة لوضع معايير للخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم (cTILs) في دراستهم، إلى جانب أنواع التعليقات التوضيحية المقدمة لكل مجموعة. يشيرون إلى المواد التكميلية التي تشمل بيانات تدريب TIGER وبيانات معيار رؤية الكمبيوتر، والتي تشمل دراسة إعادة الصباغة. تم صبغ جميع شرائح الأنسجة باستخدام الهيماتوكسيليين والإيوزين (H&E)، وتم مسحها في مركز الأصل باستخدام ماسحات صور الشرائح المتاحة محليًا، وتمت معالجتها لاحقًا إلى تنسيق TIFF القياسي بتكبير 20X (0.5 ميكرومتر/بكسل).
النتائج
في هذا القسم، يقدم المؤلفون نتائج التحقق من صحة نماذج الخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم (cTILs) المختلفة وخوارزميات الذكاء الاصطناعي المقدمة لتحدي TIGER. لقد تحققوا بنجاح من صحة جميع النماذج التي قدمت تقديمات صحيحة لتقييم البقاء، إلى جانب أفضل ثلاثة نماذج ذكاء اصطناعي لتقييم رؤية الكمبيوتر، مما أدى إلى تسعة نماذج مفتوحة المصدر. من الجدير بالذكر أن نموذج aivis تم استبعاده من معيار cTILs لأنه شارك فقط في مسار رؤية الكمبيوتر، بينما كانت خوارزمية radboud، التي تم تطويرها قبل التحدي، بمثابة خط أساس لكنها لم تتنافس. بالإضافة إلى ذلك، لم يتم تضمين نموذج sri في معيار رؤية الكمبيوتر بسبب تركيزه الحصري على مسار البقاء.
تم تنظيم النتائج بشكل منهجي، بدءًا من الأداء الفني لكل خوارزمية في تقسيم الأنسجة واكتشاف اللمفاويات. بعد ذلك، يقارن المؤلفون تقييمات cTILs بتلك التي أجراها علماء الأمراض. أخيرًا، يقيمون الروابط بين cTILs والنتائج السريرية، مع التركيز بشكل خاص على التنبؤ بالاستجابات للعلاج الكيميائي المساعد بناءً على عينات الخزعة، تليها تحليلات البقاء للأنسجة من كل من الخزعات واستئصال الأورام بعد العلاج المساعد.
المناقشة
تسلط قسم المناقشة في الورقة البحثية الضوء على تقييم نماذج رؤية الكمبيوتر لقياس الخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم (cTILs) في علم أمراض سرطان الثدي. استخدمت الدراسة معايير مختلفة، بما في ذلك تقسيم مناطق الورم والستروما واكتشاف اللمفاويات، باستخدام مجموعات بيانات مثل SEGTIGER وDETTIGER وDETRESTAIN. أشارت النتائج إلى أن نماذج الذكاء الاصطناعي أدت بشكل متقارب في تقسيم مناطق الورم والستروما، مع متوسط درجة Dice يبلغ 0.75 للستروما و0.71 للورم. بالنسبة لاكتشاف اللمفاويات، أظهرت درجات خصائص الاستجابة الحرة (FROC) أداءً مشابهًا عبر مجموعات البيانات، على الرغم من ملاحظة درجات أقل قليلاً في DETRESTAIN. تم تحديد النماذج ذات الأداء الأعلى على أنها biototem وtiager وaivis.
بالإضافة إلى ذلك، قامت الدراسة بتقييم العلاقة بين cTILs ودرجات TIL البصرية من علماء الأمراض، ووجدت معامل ارتباط مرتفع متوسط من رتبة سبيرمان يبلغ 0.61. كما أظهرت cTILs ارتباطات كبيرة مع استجابة العلاج الكيميائي المساعد وقيمة تنبؤية في فترة خلو المرض (DFI) والبقاء على قيد الحياة (OS) لاستئصال سرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC). ومع ذلك، كانت العلاقة أضعف بالنسبة لحالات HER2+. تشير النتائج إلى أنه بينما يمكن أن تعزز cTILs الدقة التنبؤية في الإعدادات السريرية، هناك حاجة إلى مزيد من البحث لمعالجة التباينات في الأداء وتحسين تصميم النموذج، خاصة في مجموعات المرضى المتنوعة. تؤكد الدراسة على إمكانات cTILs كأداة موضوعية لمساعدة علماء الأمراض، داعية إلى دمجها في سير العمل السريري ومزيد من التحقق في التشخيصات الروتينية.
القيود
تسلط القيود في هذه الدراسة الضوء على عدة مجالات حاسمة للبحث المستقبلي. أولاً، قيد الاعتماد على الوصول غير المباشر إلى البيانات التحقيق في أسباب التباين في أداء رؤية الكمبيوتر وتوقع الخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم (cTILs). لم يتم تحليل مناطق معينة من صور الشرائح الكاملة (WSIs) ذات الصلة ببيئة الورم، مثل الهياكل اللمفاوية الثانوية والغزو المحيط بالأوعية الدموية، بشكل شامل، مما يشير إلى الحاجة إلى دراسات أكثر تركيزًا. بالإضافة إلى ذلك، لم يتم معايرة قيم cTIL الخام التي تم إنشاؤها بواسطة نماذج الذكاء الاصطناعي، وهو أمر ضروري لتقييم القابلية السريرية لهذه العلامات الحيوية الحسابية. يجب أن تستكشف الأبحاث المستقبلية طرق المعايرة كما اقترحها عرب وآخرون لتعزيز موثوقية درجات cTIL.
علاوة على ذلك، واجهت الدراسة تحديات في وضع قيم قطع متسقة لتصنيف المرضى بسبب التوزيعات المتفاوتة للدرجات التي تنتجها خوارزميات cTIL المختلفة. وبالتالي، تم استخدام القيمة المتوسطة لـ cTIL للتقسيم في تحليلات كابلان-ماير، ولكن يجب أن تهدف الأعمال المستقبلية إلى تحديد نقاط قطع مثالية لكل خوارزمية. لم تحدد التحليلات طريقة متفوقة نهائيًا بين نماذج الذكاء الاصطناعي التي تم تقييمها، على الرغم من أنها كشفت عن إمكاناتها لاستهداف نقاط النهاية السريرية المحددة وأنواع سرطان الثدي. أخيرًا، يشير تركيز الدراسة على العلاقة بين cTILs واستجابة العلاج الكيميائي المساعد إلى أن مزيدًا من التحقق ضروري، خاصة في سياق مثبطات نقاط التفتيش المناعية وتأثيراتها على تقليل شدة العلاج في سرطان الثدي الثلاثي السلبي في مراحله المبكرة (TNBC). بشكل عام، تسهم هذه الدراسة في تطوير نماذج cTIL المعتمدة على الذكاء الاصطناعي وتؤكد على أهمية الأساليب التعاونية المدفوعة من المجتمع في تعزيز العلامات الحيوية الحسابية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-72956-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42140903
Publication Date: 2026-05-15
Author(s): Mart van Rijthoven et al.
Primary Topic: AI in cancer detection
Overview
The section discusses the significance of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) as a prognostic biomarker in breast cancer, particularly highlighting the challenges of interobserver variability and reproducibility in traditional assessments. To overcome these limitations, the authors initiated the TIGER competition, aimed at developing open-source computational models for quantifying TILs (cTILs).
The study presents a comprehensive analysis of cTILs methods applied to a dataset comprising 3,708 cases of human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) and triple-negative breast cancers (TNBC) from both clinical settings and phase 3 trials. The findings indicate that cTILs demonstrate strong concordance with pathologist evaluations and are positively correlated with neoadjuvant therapy responses in HER2+ cases, outperforming visually scored TILs. Additionally, cTILs provide independent prognostic information in TNBC resections, underscoring their potential utility in clinical practice. The data, methodologies, and benchmarks from this research are publicly accessible at the provided URL.
Introduction
The introduction of this research paper highlights the significant association between tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) and improved prognosis in breast cancer (BC) patients, particularly those with triple-negative breast cancer (TNBC) and HER2-positive subtypes. Historically, the quantification of TILs lacked a standardized method, which hindered their use as a reliable biomarker until the International Immuno-oncology Biomarker Working Group established guidelines in 2015. These guidelines have since facilitated research into the interobserver variability in TIL assessment, revealing both concordance and disagreement among pathologists, particularly in heterogeneous tumor environments.
To address the challenges of TIL quantification, particularly interobserver variability, the authors initiated the Tumor Infiltrating lymphocytes in breast cancER (TIGER) challenge. This international effort aims to benchmark computational TILs (cTILs) models using digital pathology whole-slide images. The challenge promotes the development of AI models for automated TIL scoring and includes a publicly available dataset for training and evaluation. The study reports on the performance of various cTILs algorithms, assessing their correlation with visual pathologist scoring, their association with pathological complete response following neoadjuvant chemotherapy, and their prognostic value regarding disease-free interval and overall survival. The findings underscore the potential of AI-driven approaches in enhancing the clinical utility of TILs as biomarkers in breast cancer treatment.
Methods
In this section, the authors detail the cohorts utilized for benchmarking the computational tumor-infiltrating lymphocytes (cTILs) in their study, along with the types of annotations provided for each cohort. They reference supplementary materials that include the TIGER training data and the computer vision benchmark data, which encompasses a re-staining study. All tissue slides were stained using hematoxylin and eosin (H&E), scanned at the origin center with locally available whole-slide image scanners, and subsequently processed into standard TIFF format at a magnification of 20X (0.5 μm/px).
Results
In this section, the authors present the results of their validation of various computational tumor-infiltrating lymphocytes (cTILs) models and AI algorithms submitted to the TIGER challenge. They successfully validated all models that made valid submissions for survival evaluation, alongside the top three AI models for computer vision evaluation, culminating in nine open-source models. Notably, the aivis model was excluded from the cTILs benchmark as it only participated in the computer vision track, while the radboud algorithm, developed prior to the challenge, served as a baseline but did not compete. Additionally, the sri model was not included in the computer vision benchmark due to its exclusive focus on the survival track.
The results are organized systematically, beginning with the technical performance of each algorithm in tissue segmentation and lymphocyte detection. Following this, the authors compare the cTILs assessments with those made by pathologists. Finally, they assess the associations between cTILs and clinical outcomes, specifically focusing on the prediction of responses to neoadjuvant chemotherapy based on biopsy samples, followed by survival analyses of tissues from both biopsies and surgical resections post-adjuvant treatment.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the evaluation of computer vision models for quantifying tumor-infiltrating lymphocytes (cTILs) in breast cancer pathology. The study utilized various benchmarks, including segmentation of tumor and stroma regions and detection of lymphocytes, using datasets like SEGTIGER, DETTIGER, and DETRESTAIN. The results indicated that AI models performed comparably in segmenting tumor and stroma regions, with an average Dice score of 0.75 for stroma and 0.71 for tumor. For lymphocyte detection, the Free-Response Receiver Characteristics (FROC) scores demonstrated similar performance across datasets, although slightly lower scores were observed in DETRESTAIN. The top-performing models were identified as biototem, tiager, and aivis.
Additionally, the study assessed the correlation of cTILs with visual TIL scores from pathologists, finding a strong average Spearman rank correlation coefficient of 0.61. The cTILs also showed significant associations with neoadjuvant chemotherapy response and prognostic value in disease-free interval (DFI) and overall survival (OS) for triple-negative breast cancer (TNBC) surgical resections. However, the association was weaker for HER2+ cases. The findings suggest that while cTILs can enhance predictive accuracy in clinical settings, further research is needed to address discrepancies in performance and optimize model design, particularly in diverse patient populations. The study emphasizes the potential of cTILs as an objective tool to assist pathologists, advocating for their integration into clinical workflows and further validation in routine diagnostics.
Limitations
The limitations of this study highlight several critical areas for future research. Firstly, the reliance on indirect data access restricted the investigation into the causes of variations in computer vision performance and predicted tumor-infiltrating lymphocytes (cTILs). Specific regions of whole-slide images (WSIs) relevant to the tumor microenvironment, such as tertiary lymphoid structures and perivascular invasion, were not thoroughly analyzed, indicating a need for more focused studies. Additionally, the raw cTIL values generated by AI models were not calibrated, which is essential for assessing the clinical applicability of these computational biomarkers. Future research should explore calibration methods as suggested by Arab et al. to enhance the reliability of cTIL scores.
Moreover, the study faced challenges in establishing consistent cut-off values for patient stratification due to the varying score distributions produced by different cTIL algorithms. Consequently, the median cTIL value was used for dichotomization in Kaplan-Meier analyses, but future work should aim to determine optimal cut-off points for each algorithm. The analysis did not identify a definitive superior method among the evaluated AI models, although it did reveal their potential to target specific clinical endpoints and breast cancer subtypes. Lastly, the study’s focus on the association of cTILs with neoadjuvant chemotherapy response suggests that further validation is necessary, particularly in the context of immune checkpoint inhibitors and their implications for treatment de-intensification in early-stage triple-negative breast cancer (TNBC). Overall, this research contributes to the development of AI-based cTIL models and emphasizes the importance of collaborative, community-driven approaches in advancing computational biomarkers.