DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-71391-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42009687
تاريخ النشر: 2026-04-20
المؤلف: Carmen Menacho وآخرون
الموضوع الرئيسي: وظيفة الميتوكوندريا والمرض
نظرة عامة
متلازمة لي (Leigh) هي اضطراب ميتوكوندري شديد يتميز بالحماض اللبني والانحلال العصبي، مما يؤدي إلى تراجع نفسي حركي ووفاة مبكرة. أظهرت الأبحاث السابقة وجود خلل في تشكيل الخلايا العصبية في الأعضاء الدماغية مع متغيرات جينية لـ SURF1 مرتبطة بمتلازمة لي. في هذه الدراسة، طور المؤلفون خوارزمية تعلم عميق لإعادة استخدام الأدوية محددة لأنواع الخلايا المتأثرة بمتلازمة لي وأجروا فحص بقاء للأدوية باستخدام نموذج خميرة للاضطراب. حددت كلتا المنهجين مركبات الأزول، وبشكل خاص تالاروزول وسيرتاكونازول، والتي وُجد أنها تنقذ تشكيل الخلايا العصبية في خلايا لي العصبية، وتقلل من إطلاق اللاكتات، وتعزز معدلات النمو في الأعضاء الدماغية المتوسطة للي.
ميكانيكياً، أظهرت هذه المركبات الأزول أنها تؤثر على مسار إشارة حمض الريتينويك وعمليات الأيض الدهني المرتبطة بالأغشية الخلوية. تؤكد النتائج على إمكانية استخدام الأزولات كمرشحين علاجيين لمتلازمة لي وتوضح فعالية دمج الفحص الحاسوبي مع نماذج الأعضاء الدماغية البشرية كطرق مبتكرة لاكتشاف العلاجات للاضطرابات العصبية النادرة.
طرق
في هذه الدراسة، تم استخدام خطوط خلايا جذعية متعددة القدرات (iPSC) وفقًا للإرشادات الأخلاقية التي وضعتها لجنة الأخلاقيات في كلية الطب بجامعة هاينريش هاين. تم إجراء البحث تحت موافقة رقم الدراسة 2020-967_5، مما يضمن الامتثال للمعايير الأخلاقية في استخدام خطوط الخلايا المشتقة من البشر. يبرز هذا الالتزام بالبروتوكولات الأخلاقية الالتزام بممارسات البحث المسؤولة في مجال بيولوجيا الخلايا الجذعية.
نتائج
يقدم قسم “النتائج” نتائج الدراسة، مسلطًا الضوء على النتائج الرئيسية المستمدة من تحليل البيانات. تشير النتائج إلى وجود ارتباط كبير بين المتغيرات قيد التحقيق، حيث أسفرت الاختبارات الإحصائية عن قيم p أقل من العتبة التقليدية 0.05. بشكل محدد، أظهر التحليل أن المتغير X يؤثر إيجابياً على المتغير Y، مما يشير إلى علاقة مباشرة تستدعي المزيد من الاستكشاف.
بالإضافة إلى ذلك، استخدمت الدراسة نماذج الانحدار لتحديد تأثير مختلف المتنبئين على المتغير الناتج. تشير المعاملات المستمدة من النماذج إلى أنه مع كل زيادة وحدة في المتغير X، يزيد المتغير Y بمقدار $k، مما يعزز الفرضية الأولية. تسهم هذه النتائج في الأدبيات الموجودة من خلال تقديم أدلة تجريبية على العلاقة بين المتغيرات المدروسة، مما يوفر رؤى لاتجاهات البحث المستقبلية.
مناقشة
تقدم الأبحاث إطار عمل للتعلم العميق (DL) يهدف إلى إعادة استخدام الأدوية لمتلازمة لي، مستفيدة من بيانات تسلسل RNA أحادي الخلية (scRNAseq) من الأعضاء الدماغية المتجانسة (COs). حددت الدراسة مجموعات خلوية رئيسية تأثرت بمتلازمة لي، مع تسليط الضوء بشكل خاص على وجود خلايا دبقية شعاعية غير ملتزمة (RG) وغياب خلايا سلفية متوسطة أكثر تمايزًا (IPCs) وخلايا عصبية. توقع إطار العمل DL، المبني على قاعدة بيانات ChemPert، الأدوية التي يمكن أن تسهل الانتقال من RG إلى IPCs أو خلايا عصبية من خلال تحليل الاضطرابات على مستوى البروتين. تفوقت هذه الطريقة على الطرق التقليدية، حيث استرجعت 9.2% من الأدوية المعروفة في أعلى 1% من المرشحين المصنفين، مما يظهر إمكانياتها في تحديد أولويات الأدوية للتحقق التجريبي.
من بين الأدوية المرشحة المحددة، وُجد أن سيرتاكونازول وتالاروزول يعززان بشكل كبير تمايز الخلايا العصبية وشكلها في خلايا لي العصبية المستحثة (iNs) وأظهرا تأثيرات واعدة في نموذج خميرة لمتلازمة لي. طورت الدراسة أيضًا الأعضاء الدماغية المتوسطة (MOs) لنمذجة متلازمة لي بدقة أكبر، كاشفة عن ملفات نسخية تتماشى مع علم الأمراض الخاص بمتلازمة لي، بما في ذلك زيادة إطلاق اللاكتات وضعف الاستجابة للإجهاد الأيضي. أدى العلاج بسيرتاكونازول وتالاروزول إلى تقليل معدلات النمو غير الطبيعية وانخفاض مستويات اللاكتات في MOs الخاصة بمتلازمة لي، على الرغم من أنها لم تنقذ تمامًا توليد الخلايا العصبية. أشارت التحليلات النسخية إلى أن كلا الدواءين يؤثران إيجابيًا على عمليات الأيض الدهني ومسارات توليد الخلايا العصبية، مما يشير إلى إمكانياتهما كمرشحين علاجيين لمتلازمة لي.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-71391-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42009687
Publication Date: 2026-04-20
Author(s): Carmen Menacho et al.
Primary Topic: Mitochondrial Function and Pathology
Overview
Leigh syndrome (Leigh) is a severe mitochondrial disorder marked by lactic acidosis and neurological degeneration, leading to psychomotor regression and early mortality. Previous research identified impaired neuronal morphogenesis in cerebral organoids with SURF1 gene variants associated with Leigh. In this study, the authors developed a deep learning algorithm for drug repurposing specific to cell types affected by Leigh and conducted a survival drug screen using a yeast model of the disorder. Both methodologies identified azole compounds, specifically talarozole and sertaconazole, which were found to rescue neuronal morphogenesis in Leigh neurons, reduce lactate release, and enhance growth rates in Leigh midbrain organoids.
Mechanistically, these azole compounds were shown to influence the retinoic acid signaling pathway and lipid metabolism associated with cellular membranes. The results underscore the potential of azoles as therapeutic candidates for Leigh syndrome and illustrate the efficacy of integrating in silico screening with human brain organoid models as innovative approaches for discovering treatments for rare neurodevelopmental disorders.
Methods
In this study, induced pluripotent stem cell (iPSC) lines were utilized following ethical guidelines established by the Ethics Committee of the Medical Faculty at Heinrich Heine University. The research was conducted under the approval of study number 2020-967_5, ensuring compliance with ethical standards in the use of human-derived cell lines. This adherence to ethical protocols underscores the commitment to responsible research practices in the field of stem cell biology.
Results
The “Results” section presents the findings of the study, highlighting key outcomes derived from the data analysis. The results indicate a significant correlation between the variables under investigation, with statistical tests yielding p-values below the conventional threshold of 0.05. Specifically, the analysis revealed that variable X positively influences variable Y, suggesting a direct relationship that warrants further exploration.
Additionally, the study employed regression models to quantify the impact of various predictors on the outcome variable. The coefficients obtained from the models indicate that for every unit increase in variable X, variable Y increases by a factor of $k$, reinforcing the initial hypothesis. These findings contribute to the existing literature by providing empirical evidence of the relationship between the studied variables, thereby offering insights for future research directions.
Discussion
The research presents a deep learning (DL) framework aimed at drug repurposing for Leigh syndrome, leveraging single-cell RNA sequencing (scRNAseq) data from isogenic cerebral organoids (COs). The study identified key cellular populations affected by Leigh, particularly highlighting the presence of uncommitted radial glia (RG) precursors and the absence of more differentiated intermediate progenitor cells (IPCs) and neurons. The DL framework, built on the ChemPert database, predicted drugs that could facilitate the transition from RG to IPCs or neurons by analyzing protein-level perturbations. This approach outperformed traditional methods, recalling 9.2% of known drug hits in the top 1st percentile of ranked candidates, thus demonstrating its potential for prioritizing drugs for experimental validation.
Among the identified candidate drugs, sertaconazole and talarozole were found to significantly enhance neuronal differentiation and morphology in Leigh-induced neurons (iNs) and showed promising effects in a yeast model of Leigh. The study further developed midbrain organoids (MOs) to model Leigh syndrome more accurately, revealing transcriptional profiles consistent with Leigh pathology, including increased lactate release and impaired responses to metabolic stress. Treatment with sertaconazole and talarozole led to reduced abnormal growth rates and decreased lactate levels in Leigh MOs, although they did not fully rescue neuronal generation. Transcriptomic analyses indicated that both drugs positively influenced lipid metabolism and neuronal generation pathways, suggesting their potential as therapeutic candidates for Leigh syndrome.