DOI: https://doi.org/10.1007/s12035-025-05392-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41543803
تاريخ النشر: 2026-01-01
المؤلف: Elvira De Frutos González وآخرون
الموضوع الرئيسي: تنظيم الشهية والسمنة
نظرة عامة
تدرس هذه الدراسة تأثير الشيخوخة الفسيولوجية على إشارات الأنسولين والليبتين في جذع الدماغ للفئران التي تتراوح أعمارها بين 3 و 6 و 12 شهرًا. تكشف النتائج عن تراجع تدريجي في استجابة هذه المسارات الإشارية، يتميز بانخفاض الفسفرة لبروتين كيناز B (Akt) وبروتين كيناز AMP المنشط (AMPK). ومن الجدير بالذكر أنه بينما تصبح إشارات الأنسولين أكثر استجابة مع تقدم العمر، تظهر إشارات الليبتين انخفاضًا ملحوظًا، مما يدل على تطور مقاومة الأنسولين والليبتين. ترتبط هذه المقاومة بتغيرات في التعبير والفسفرة لمستقبلات الأنسولين والليبتين وركائزها، إلى جانب زيادة في السيتوكينات المؤيدة للالتهابات وعلامات الالتهاب العصبي.
تخلص الدراسة إلى أن مقاومة الأنسولين والليبتين الملحوظة في جذع الدماغ قد تسهم في تدهور توازن الأيض وظهور الأمراض المرتبطة بالعمر، مثل السمنة وضعف تنظيم الجلوكوز. تؤكد الدراسة على أهمية فهم الآليات الجزيئية لشيخوخة جذع الدماغ، حيث يمكن أن تُفيد هذه المعرفة في التدخلات المستهدفة للحفاظ على وظيفة جذع الدماغ والتخفيف من الاضطرابات المرتبطة بالعمر.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث العملية البيولوجية متعددة الأبعاد للشيخوخة، وخاصة تأثيرها على الجهاز العصبي المركزي (CNS). ترتبط الشيخوخة بتغيرات فسيولوجية تؤثر على الأيض الخلوي، وأنظمة الناقلات العصبية، ومرونة الخلايا العصبية، مما يؤدي إلى تدهور إدراكي وضعف حركي. أحد الجوانب الملحوظة للشيخوخة هو تطور مقاومة الأنسولين والليبتين، مما يسهم في السمنة المرتبطة بالعمر ومجموعة متنوعة من الأمراض. الأنسولين والليبتين، هما هرمونان ببتيديان رئيسيان في تنظيم الأيض، يمارسان تأثيراتهما ليس فقط بشكل محيطي ولكن أيضًا داخل الجهاز العصبي المركزي، حيث يلعبان أدوارًا حاسمة في توازن الطاقة وغيرها من العمليات الفسيولوجية.
تسلط الورقة الضوء على أهمية جذع الدماغ، وخاصة المجمع الظهري المبهم (DVC)، في دمج الإشارات الأيضية من الأعضاء المحيطية وتنظيم توازن الطاقة. يشمل DVC هياكل مثل نواة المسار المنعزل (NTS)، التي تعتبر محورية لمعالجة الإشارات القلبية الوعائية والتنفسية وتنظيم الجلوكوز. توجد مستقبلات الأنسولين والليبتين في جذع الدماغ، وتعتبر مسارات الإشارة الخاصة بها، بما في ذلك مسارات PI3K وJAK2-STAT3، ضرورية لتنظيم أيض الجلوكوز والشهية. كما تؤكد المقدمة على دور الالتهاب المزمن منخفض الدرجة، أو “الالتهاب الشيخوخي”، في تفاقم مقاومة الأنسولين والليبتين، والتي ترتبط بالأمراض المرتبطة بالعمر. تهدف الدراسة إلى استكشاف التغيرات المرتبطة بالعمر في إشارات الأنسولين والليبتين في جذع الدماغ للفئران من سلالة C57BL6، مع التركيز على علاقتها بالالتهاب ونشاط الخلايا الدبقية، مما يسهم في فهم آليات الشيخوخة والتدخلات المحتملة.
الطرق
يستعرض قسم “المواد والطرق” تصميم التجربة والإجراءات المستخدمة في الدراسة. يوضح المواد المحددة المستخدمة، بما في ذلك أي مواد كيميائية، ومعدات، وعينات بيولوجية، بالإضافة إلى الظروف التي أجريت فيها التجارب. يتم وصف المنهجية بطريقة منهجية، مما يضمن إمكانية تكرار النتائج.
بالإضافة إلى ذلك، قد يتضمن القسم معلومات عن التحليلات الإحصائية التي تم إجراؤها لتفسير البيانات، بما في ذلك أي برامج تم استخدامها ومعايير الدلالة. بشكل عام، يعمل هذا القسم كدليل شامل للتقنيات والأدوات المستخدمة في البحث، مما يسهل فهمًا واضحًا لكيفية اشتقاق النتائج.
النتائج
تشير نتائج الدراسة إلى أن العمر يؤثر بشكل كبير على مجموعة متنوعة من المعايير الفسيولوجية في الحيوانات التي تم فحصها، وخاصة تلك التي تتراوح أعمارها بين 3 و 6 و 12 شهرًا. كما هو موضح في الجدول 4، هناك زيادة ملحوظة في وزن الجسم، والطول، والدهون مع تقدم العمر. جميع مخازن الدهون البيضاء (WAT)، بما في ذلك الدهون الحشوية، تظهر نموًا كبيرًا، بينما تظهر الدهون البنية (BAT) اتجاهًا تصاعديًا يفتقر إلى الدلالة الإحصائية. ترتبط مستويات الليبتين في المصل المرتفعة بزيادة الدهون، وخاصة في مجموعة الفئران التي تبلغ 12 شهرًا.
بالإضافة إلى ذلك، تسلط الدراسة الضوء على التغيرات الأيضية المرتبطة بزيادة الدهون، وخاصة في توازن الجلوكوز واستجابة الأنسولين. ترتفع مستويات الجلوكوز الصائم مع تقدم العمر، مما يشير إلى تراجع القدرة على الحفاظ على توازن الجلوكوز، وتشير مستويات الأنسولين المرتفعة إلى وجود مقاومة للأنسولين. يدعم نموذج تقييم توازن الأنسولين (HOMA-IR) هذا، كاشفًا عن زيادة كبيرة في مقاومة الأنسولين في الحيوانات التي تبلغ 12 شهرًا. على الرغم من أن اختبارات تحمل الجلوكوز (GTT)، واختبارات تحمل الأنسولين (ITT)، واختبارات تحمل البيروفات (PTT) تشير إلى تدهور الاستجابة مع تقدم العمر، لم تُلاحظ اختلافات كبيرة عبر الفئات العمرية في هذه التقييمات (الشكل 1).
المناقشة
في هذه الدراسة، تم التحقيق في تأثيرات العمر على إشارات الأنسولين والليبتين في جذع الدماغ للفئران الذكور من سلالة C57BL6 من خلال تقييمات أيضية وكيميائية حيوية متنوعة. تم حقن الفئران التي تتراوح أعمارها بين 3 و 6 و 12 شهرًا بحقن داخل الصفاق من الأنسولين والليبتين، تلاها تقييمات لمستويات الفسفرة للبروتينات الإشارية الرئيسية مثل مستقبل الأنسولين (IR)، Akt، وSTAT3. أشارت النتائج إلى أن إدارة الأنسولين زادت بشكل كبير من فسفرة IR عبر جميع الأعمار؛ ومع ذلك، كانت الاستجابة ملحوظة بشكل أقل في الفئران التي تبلغ 6 و 12 شهرًا مقارنة بمجموعة الفئران التي تبلغ 3 أشهر. بالمثل، زادت إدارة الليبتين من فسفرة STAT3 في الفئران الأصغر سناً لكنها فشلت في إثارة استجابة كبيرة في الفئران التي تبلغ 12 شهرًا، مما يشير إلى تطور مقاومة الليبتين مع تقدم العمر.
كما فحصت الدراسة التعبير عن علامات الالتهاب وتنشيط الخلايا الدبقية في جذع الدماغ، كاشفة عن زيادة في السيتوكينات المؤيدة للالتهابات مثل TNFα وIL-6 مع تقدم العمر. أظهرت التحليلات المناعية النسيجية تغييرات في مورفولوجيا الخلايا الدبقية، مما يدل على تحول من نمط راحة إلى نمط أكثر تفاعلاً مع تقدم عمر الفئران. بالإضافة إلى ذلك، تم تقييم تعبير مستقبل الليبتين (LEPR)، حيث أظهرت مستويات mRNA زيادة في الفئران الأكبر سناً، على الرغم من أن تعبير البروتين لم يختلف بشكل كبير بين الفئات العمرية. بشكل عام، تسلط هذه النتائج الضوء على التراجع المرتبط بالعمر في مسارات إشارات الأنسولين والليبتين في جذع الدماغ، مما قد يسهم في عدم انتظام الأيض وزيادة الالتهاب في الحيوانات الأكبر سناً.
DOI: https://doi.org/10.1007/s12035-025-05392-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41543803
Publication Date: 2026-01-01
Author(s): Elvira De Frutos González et al.
Primary Topic: Regulation of Appetite and Obesity
Overview
This study investigates the impact of physiological aging on insulin and leptin signaling in the brainstem of mice aged 3, 6, and 12 months. The findings reveal a progressive decline in the responsiveness of these signaling pathways, characterized by reduced phosphorylation of protein kinase B (Akt) and AMP-activated protein kinase (AMPK). Notably, while insulin signaling becomes more responsive with age, leptin signaling shows a marked decrease, indicating the development of insulin and leptin resistance. This resistance correlates with alterations in the expression and phosphorylation of insulin and leptin receptors and their substrates, alongside an increase in proinflammatory cytokines and signs of neuroinflammation.
The research concludes that the observed insulin and leptin resistance in the brainstem may contribute to the deterioration of metabolic homeostasis and the onset of age-related diseases, such as obesity and impaired glucose regulation. The study emphasizes the importance of understanding the molecular mechanisms of brainstem aging, as this knowledge could inform targeted interventions to preserve brainstem function and mitigate age-associated disorders.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the multifaceted biological process of aging, particularly its impact on the central nervous system (CNS). Aging is associated with physiological changes that affect cellular metabolism, neurotransmitter systems, and neuronal plasticity, leading to cognitive decline and motor impairments. A notable aspect of aging is the development of insulin and leptin resistance, which contributes to age-related obesity and various pathologies. Insulin and leptin, key peptide hormones in metabolic regulation, exert their effects not only peripherally but also within the CNS, where they play crucial roles in energy homeostasis and other physiological processes.
The paper highlights the significance of the brainstem, particularly the dorsal vagal complex (DVC), in integrating metabolic signals from peripheral organs and regulating energy balance. The DVC includes structures such as the nucleus of the solitary tract (NTS), which is pivotal for processing cardiovascular, respiratory, and glucoregulatory signals. Insulin and leptin receptors are present in the brainstem, and their signaling pathways, including the PI3K and JAK2-STAT3 pathways, are essential for regulating glucose metabolism and appetite. The introduction also emphasizes the role of chronic low-grade inflammation, or “inflammaging,” in exacerbating insulin and leptin resistance, which is linked to age-related diseases. The study aims to explore age-related changes in insulin and leptin signaling in the brainstem of C57BL6 mice, focusing on their relationship with inflammation and glial cell activity, thereby contributing to the understanding of aging mechanisms and potential interventions.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the specific materials used, including any reagents, equipment, and biological samples, as well as the conditions under which experiments were conducted. The methodology is described in a systematic manner, ensuring reproducibility of the results.
Additionally, the section may include information on statistical analyses performed to interpret the data, including any software utilized and the criteria for significance. Overall, this section serves as a comprehensive guide to the techniques and tools applied in the research, facilitating a clear understanding of how the findings were derived.
Results
The results of the study indicate that age significantly influences various physiological parameters in the examined animals, specifically those aged 3, 6, and 12 months. As detailed in Table 4, there is a notable increase in body weight, length, and adiposity with advancing age. All white adipose tissue (WAT) depots, including visceral fat, exhibit significant growth, while brown adipose tissue (BAT) shows an upward trend that lacks statistical significance. Elevated serum leptin levels correlate with increased adiposity, particularly pronounced in the 12-month-old cohort.
Additionally, the study highlights metabolic alterations associated with increased adiposity, particularly in glucose homeostasis and insulin response. Fasting glucose levels rise with age, indicating a decline in the ability to maintain glucose homeostasis, and elevated insulin levels suggest the presence of insulin resistance. The Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR) further supports this, revealing a significant increase in insulin resistance in the 12-month-old animals. Although glucose tolerance tests (GTT), insulin tolerance tests (ITT), and pyruvate tolerance tests (PTT) indicate a worsening response with age, no significant differences were observed across the age groups in these assessments (Fig. 1).
Discussion
In this study, the effects of age on insulin and leptin signaling in the brainstem of male C57BL6 mice were investigated through various metabolic and biochemical assessments. Mice aged 3, 6, and 12 months were subjected to intraperitoneal injections of insulin and leptin, followed by evaluations of phosphorylation levels of key signaling proteins such as insulin receptor (IR), Akt, and STAT3. Results indicated that insulin administration significantly increased IR phosphorylation across all ages; however, the response was notably diminished in 6- and 12-month-old mice compared to the 3-month-old group. Similarly, leptin administration enhanced STAT3 phosphorylation in younger mice but failed to elicit a significant response in 12-month-old mice, suggesting the development of leptin resistance with age.
The study also examined the expression of inflammatory markers and microglial activation in the brainstem, revealing an increase in pro-inflammatory cytokines such as TNFα and IL-6 with age. Immunohistochemical analysis showed alterations in microglial morphology, indicating a shift from a resting to a more reactive phenotype as the mice aged. Additionally, the expression of the leptin receptor (LEPR) was assessed, showing increased mRNA levels in older mice, although protein expression did not significantly differ among age groups. Overall, these findings highlight the age-related decline in insulin and leptin signaling pathways in the brainstem, which may contribute to metabolic dysregulation and increased inflammation in older animals.